新型冠状病毒肺炎合并心血管疾病患者使用抗病毒药物的药学监护

倪国华 李昆 袁琼

1四川省人民医院（集团）晓康之家健康管理中心（成都锦江晓康之家综合门诊部）（成都610020）；

2四川省医学科学院·四川省人民医院健康管理中心（成都610072）；3武汉科技大学医学院药学系（武汉430065）

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）具有强烈的传染性和致病性，其感染机体引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已在全球范围内对公共卫生造成重大威胁。研究显示，老年人和合并基础疾病患者是SARS-CoV-2感染的高危人群，而COVID-19合并心血管基础疾病比例约为40%，为所有合并症之首，且抗病毒药物对心血管系统有不同程度的不良影响。为提高临床用药的安全性和有效性，本文结合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》推荐的COVID-19抗病毒药物［1］，总结抗病毒药物和心血管药物的相互作用、不良反应以及联合用药对心血管系统的影响和用药监护要点，以促进临床安全、合理及有效用药。

1 α-干扰素（IFN-α）

IFN-α是由白细胞产生的低分子蛋白，具有强大的广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性［2］。IFN-α可激活巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞，参与病毒感染的先天免疫应答，增强宿主免疫防御能力。它能够和病毒感染细胞的特异性受体结合，诱导产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的进一步复制和扩散。IFN-α能够提高呼吸道黏膜对病毒的清除效果，COVID-19诊疗方案推荐COVID-19患者应用IFN-α治疗：成人每次5 000 000 U或相当剂量，每天2次，雾化吸入，疗程不超过10 d。

虽然雾化吸入IFN-α为局部用药，具有一定程度的生物活性与安全性，但是，文献报道亦证实，IFN-α的不良反应可累及心血管系统，临床使用过程中需警惕其心脏毒性，尤其对于合并高血压、心律失常、缺血性心脏病等心血管疾病病史者，可能会加重已存在的心脏疾病。本药禁用于有症状的心脏病患者，对于老年（＞60岁）心脏病患者，更应高度警惕，在开始本药治疗前应进行心电图检查，在治疗期间应密切监测心电图变化，出现心血管并发症者需及时停药，并对症治疗，避免心肌梗死、心力衰竭等严重心脏不良反应的发生。

2 利巴韦林（ribavirin）

利巴韦林是一种人工合成的核苷类抗病毒药物，具有广谱抗病毒活性，它可干扰病毒mRNA和蛋白质的合成，阻止病毒的生成，从而抑制病毒的进一步复制与传播。研究显示，利巴韦林治疗COVID-19具有一定疗效，但《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》不推荐单独使用利巴韦林。

利巴韦林在体内清除缓慢，药物能够直接进入红细胞内，且蓄积量大，血液系统不良反应（溶血性贫血、白细胞减少等）及心律失常、心慌、紫绀等发生率较高，老年患者更易发生溶血性贫血，合并心血管疾病的贫血患者使用利巴韦林，可能会增加其心功能恶化的风险，并发生致死性和非致死性心肌梗死等心血管不良事件［3］。

大剂量使用利巴韦林可致心肌损伤，其引起的心脏不良反应包括心律失常、呼吸困难等，有心血管系统症状或心脏病史患者不应使用。利巴韦林和IFN-α联用时增加高血压、心律失常和心肌梗死等心血管事件发生的风险，推荐有心脏疾病的患者在利巴韦林治疗前进行心电图检查，治疗期间密切监测心电图。如用药后出现任何心血管恶化症状，应立即停药并给予相应治疗。既往存在呼吸道疾患，如慢性阻塞性肺病、哮喘患者可出现呼吸困难、胸痛等症状。利巴韦林与香豆素类抗凝剂合用，会导致其抗凝效果降低，故二者需谨慎合用，如需合用，须监测国际标准化比值（INR），调整华法林剂量以使INR维持在合适水平。

3 阿比多尔（arbidol）

阿比多尔是血凝素抑制剂，为非核苷类广谱抗病毒药物，具有免疫增强作用。阿比多尔对多种病毒（流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒等）均有抑制作用。阿比多尔主要是通过激活人体内的抗病毒蛋白-2，5-寡聚腺苷酸合成酶，诱导干扰素生成，特异性地抑制病毒包膜与宿主细胞膜的融合和病毒DNA、RNA的合成，从而抑制病毒的复制［4］。阿比多尔还具有抗氧化、免疫调节、诱导干扰素产生等多种药理作用［5］。体外研究发现，阿比多尔对SARS-CoV和MERS-CoV具有显著的抑制作用［6］。李兰娟等研究发现，阿比多尔（10 ～30 μmol/L）能有效抑制冠状病毒且达到60倍。阿比多尔可引起心动过缓等不良反应，有窦房结病变、存在房室传导阻滞、心动过缓或心功能不全的患者慎用，用药期间监测心电图。

4 洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/r）

4.1 药理学特性洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）的商品名为克力芝（Kaletra），是由洛匹那韦和利托那韦组成的复方制剂，属于抗逆转录病毒蛋白酶抑制药，临床上主要用于治疗HIV［7］。洛匹那韦经肝细胞色素P450（CYP450）酶系代谢，通过阻断HIV病毒聚蛋白的裂解发挥抗病毒作用，而利托那韦既是CYP3A4和CYP2D6的底物，也是CYP3A4的强抑制剂，利托那韦能够通过抑制由CYP3A介导的洛匹那韦代谢活性，提高血浆中洛匹那韦的血药浓度以达治疗效果［8］，因而LPV/r可升高主要通过CYP3A代谢的药物的血药浓度，与多种药物联用都可能引发药物相互作用，增加心血管事件的风险，引起严重和/或致命不良事件［9-10］。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》不推荐单独使用LPV/r、LPV/r与IFN-α、利巴韦林等抗病毒药物联用治疗COVID-19有更好的临床改善［11］。因此在使用LPV/r时应格外关注与其他药物的潜在相互作用，临床应谨慎使用并需要开展药学监护，密切关注不良反应。

4.2 不良反应及药学监护LPV/r的常见心血管系统不良反应有血压升高、血糖异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症等获得性脂代谢障碍［12］。LPV/r与他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀等联合使用，能够通过抑制CYP3A4酶或转运体蛋白的活性减慢他汀类药物代谢和转运，使得血药浓度急剧升高，增加横纹肌溶解症的风险。以下患者谨慎使用：胆固醇基础水平和甘油三酯较高，既往有血脂异常病史。当需要应用羟甲基戊二酰单酰辅酶（HMG-CoA）还原酶抑制剂时，推荐使用其他非CYP3A4酶代谢药物如氟伐他汀或普伐他汀，并使用最低有效剂量［13］。临床上需监测血压、血糖、体质量和血脂水平，同时需注意停药后动态复查血脂水平，若明显升高需及时处理。

LPV/r可出现轻度的无症状性PR间期延长，与可能引起PR间期延长的药物（β-肾上腺素受体阻断剂、地高辛、地尔硫卓、维拉帕米、阿扎那韦等）联合使用，可能发生Ⅱ度、Ⅲ度和高度房室传导阻滞，需加强心电图监测。LPV/r在临床应用中可引起QT间期延长和尖端扭转型心律失常等，应避免与其他可以延长QT间期的药物合用，如奎尼丁、克拉霉素、红霉素、氯苯那敏等。同时避免用于先天性长QT综合征患者，并谨慎用于有心律失常病史，易引起低钾血症（包括肾小管酸中毒、原发性醛固酮增多症等）的患者。

LPV/r抗凝药物的相互作用：LPV/r与华法林合用，可诱导CYP2C9，影响华法林血药浓度，需加强国际标准化比值（INR）监测。与利伐沙班合用，可抑制CYP3A和P-gp，增加出血风险，故不推荐联合使用。若必须合用，需采用医疗干预减少或避免严重不良反应的发生。LPV/r与二氢砒啶类钙通道阻滞剂（非洛地平，硝苯地平等）合用可升高血药浓度，增强药理作用，出现低血压及心血管事件等不良反应，合用时应谨慎。LPV/r与抗心律失常药物（决奈达隆，利多卡因，奎尼丁）、抗心绞痛药物（雷诺嗪）、胃肠道促动力药（西沙比利）等合用可升高药物的血药浓度，增加发生心律失常及其他严重不良反应风险。地高辛可抑制P-gp药物代谢，升高其血药浓度，导致毒副作用，故二者须谨慎合用，并严密监测地高辛浓度。LPV/r与胺碘酮合用可引起严重恶性心律失常；与伊伐布雷定合用增加心动过缓风险；与替格瑞洛合用增加出血风险；与托伐普坦合用增加血液系统、心血管系统等不良反应；与西地那非、伐地那非用于治疗肺动脉高压时有低血压风险，禁止与以上药物联合使用［14］。

5 磷酸氯喹（chloroquine phosphate）

5.1 药理学特性氯喹是一种被广泛使用的抗疟疾药物，已经在临床应用了70多年。磷酸氯喹是氯喹的磷酸盐，氯喹的药理作用十分广泛，能抑制淋巴细胞转化、阻止免疫复合物形成、抑制前列腺素的合成，其抗炎、免疫调节等作用成为临床治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎等疾病的重要药物。研究表明，氯喹可有效预防和阻止SARS在细胞中的复制，氯喹可通过阻滞宿主细胞干扰SARS-CoV细胞受体的糖基化转移酶活性，阻断病毒与ACE2受体的结合，从而抑制SARS-CoV的复制和病毒侵入［15］。COVID-19疫情暴发以来，国内多家医院已采用磷酸氯喹治疗COVID-19患者，最近的研究结果表明，氯喹在体外展示出很好的抗SARS-CoV-2活性［16-17］。

5.2 不良反应心脏毒性是氯喹最严重的不良反应，如低血压、房室传导阻滞、心电图改变（QRS和QTc间期延长、T波倒置或压低）、室性心动过速和室颤、阿斯综合征、心源性猝死等［18-21］。磷酸氯喹与可能导致QT间期延长的药物（特别是大环内酯类、喹诺酮类）或引起电解质紊乱的药物（如胺碘酮）联用时，会增加室性心律失常风险，加重心脏毒性［22］。洋地黄化后的患者使用氯喹后，易引起心脏传导阻滞；与肝素联用，可增加出血风险；与心肌抑制药如奎宁、奎尼丁等联用，可引起中毒性肝炎；氯喹还可通过影响有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）的转运活性导致药物相互作用，引起匹伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等他汀类药物的血药浓度增加，从而增加肌病发生风险［23］。与促胃动力药如西沙必利、多潘立酮何用可能会引起致命性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）。与降糖药物联用，可增加低血糖发生风险，应监测血糖，警惕低血糖症状。

氯喹在人体内作用底物为CYP3A4和CYP2D6，奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、美托洛尔等药物均可通过抑制CYP2D6活性而增加氯喹发生毒副作用的风险，也尽量避免其此类抑制剂如洛匹那韦/利托那韦联用［24］。

5.3 药学监护要点在COVID-19期间使用磷酸氯喹应做好用药前评估，对存在心动过缓、传导阻滞患者禁用氯喹。对存在QT间期延长风险的患者，如心力衰竭、心肌梗死、未纠正的电解质紊乱及其余心脏病，应谨慎使用氯喹。氯喹使用前后应加强监测：治疗前应常规进行心电图检查，治疗期间定期复查血常规、电解质及心肌酶等；治疗后定期复查心电图，若QT间期延长或者出现心率减慢，注意减量或者停药，尤其是老年患者。氯喹在体内转化时可与地高辛竞争代谢酶，增加地高辛的血药浓度，故二者联用时应监测地高辛的血药浓度［25］。

磷酸氯喹口服的血浆半衰期长达2.5 ～10 d，组织消除半衰期更长，且其治疗剂量与中毒剂量较为相近，用药过程必须严密监测其不良反应，以及药物相互作用，如有异常及时处理。治疗过程中应严密观察，严格控制磷酸氯喹的临床剂量，出现严重不良反应时及时处理。急性氯喹中毒常是致死性的，致死剂量可低至50 mg/kg（在成人中的致死剂量为2 ～4 g），可迅速出现恶心、呕吐、视力障碍、心律失常、抽搐及昏迷、因肺水肿而致呼吸困难甚至呼吸骤停。急性中毒处理：立即停药，静脉输液促进毒物排泄的药物，如维生素C，酸化尿液以加速磷酸氯喹排出，也可加用甘露醇和呋塞米。如发生心脏传导阻滞，可给予异丙肾上腺素微量泵入，也可使用阿托品改善心脏传导功能，并作对症处理，特别是维持心肺功能。考虑到氯喹的药动学特性及毒副作用，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》对磷酸氯喹用法用量推荐如下：对于18 ～65岁成人，体质量＞50 kg者500 mg/次，每天2次，疗程7 d；体质量＜50 kg者，第1、2天500 mg/次，每天2次，第3 ～7天500 mg/次，每天1次。

6 其他COVID-19 抗病毒治疗药物

6.1 托珠单抗（rocilizumab）托珠单抗为一种重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，临床上用于治疗风湿性疾病，其可与IL-6受体特异性结合，阻断IL-6介导的信号转导，进而阻断细胞因子风暴，降低炎症反应。而细胞因子风暴是COVID-19患者死亡的重要原因，IL-6则是引发细胞因子风暴中的关键因子。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》推荐，对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用。

托珠单抗可引起血压升高，同时增加类风湿关节炎患者的心血管疾病风险，尤其是合并高血压、高脂血症的高风险人群。研究表明，托珠单抗与甲氨蝶呤联合治疗类风湿性关节炎，可引起包括心肌梗死在内的严重心血管不良反应，需密切监测其不良反应。

6.2 法匹拉韦（favipiravir）法匹拉韦是RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药物，研究表明，除甲型、乙型流感病毒外，该药还对多种RNA病毒如埃博拉病毒、狂犬病毒等有着良好的抗病毒作用［26-27］。法匹拉韦在体内可快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸（M6）形式，M6能选择性抑制RNA聚合酶，干扰病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用。目前，该药治疗COVID-19的临床研究已经启动，其对心血管疾病的影响尚不明确。

6.3 瑞德西韦（remdesivir）瑞德西韦是一种广谱抗病毒药物，属核苷类似物，为RNA聚合酶抑制剂，其可通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。在体外和动物模型中，已证实瑞德西韦对SARS和MERS-CoV病毒均有活性。首例COVID-19患者应用瑞德西韦治疗的结果，显示瑞德西韦对COVID-19的患者治疗中的一定潜力［28］。在埃博拉出血热患者临床试验的结果中表明，瑞德西韦可能存在低血压的不良反应。瑞德西韦在全球尚未上市，对COVID-19患者的临床疗效和安全性尚待临床确证。

7 小结

心血管疾病患者是感染COVID-19的高危人群，合并心血管疾病的COVID-19患者的危重症比例和病死率明显升高，而抗病毒药物和心血管药物联合用药对心血管系统存在一系列不良影响，尤其注意的是，感染SARS-CoV-2的重症患者多为老年人且伴有基础疾病，需要联合使用多种药物，因而在治疗中应重点关注COVID-19合并心血管疾病患者在治疗期间使用药物的相互作用，密切加强临床用药监测，以期为COVID-19患者开展临床合理、安全、有效的药物治疗。