尿酸的生理功能及其与认知功能障碍关系的研究进展

陈秋霞 综述 刘 磊 审校

尿酸是嘌呤在体内代谢的终产物，因其水平增高可导致痛风、尿路结石等的发生，长期被人们认为是机体代谢废物。近年来，关于尿酸的生理功能及其与认知功能障碍之间的关系有许多研究。结果提示尿酸是一种强大的自由基清除剂，可以延缓神经退行性变引起的认知功能障碍，但同时却可能增加发生血管性痴呆的风险，所以关于尿酸是神经保护剂还是神经毒性剂，仍存在很多争论。现就尿酸的生理功能及尿酸与认知功能障碍的关系作简要综述。

1 尿酸的生理功能

尿酸具有广泛的生理功能，如清除氧自由基和保护红细胞膜免于脂质氧化等[1]。人体内尿酸由内源性及外源性嘌呤核苷酸代谢产生。肝脏、肠道和其他组织，例如，肌肉、肾脏和血管内皮等是尿酸的主要生成场所。嘌呤核苷酸在一系列酶的催化下, 经由次黄苷、次黄嘌呤、黄嘌呤等中间产物, 最终由黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤生成尿酸，除人类以外，所有哺乳动物都具有尿酸酶，其可将尿酸转化为尿囊素，通过尿液清除，但人体内由于缺乏尿酸酶，尿酸就成为嘌呤核苷酸的终产物[2,3]。

1.1 抗氧化能力 尿酸可通过清除过氧化物、羟基、氧自由基，抑制过氧化亚硝酸盐介导的硝化反应，增强红细胞膜脂质抗氧化，降低体内的氧化应激水平[4]。尿酸具有抗氧化特性，因此其可能发挥潜在的神经保护作用[5,6]。Llull等[7]研究显示，在急性缺血性卒中患者中，尿酸联合阿替普酶的使用可减少患者脑梗死的缺血面积，但女性患者疗效优于男性。由此可见尿酸对神经细胞有保护作用，但这种保护作用可能不仅仅是因特定性别影响，其具体机制还有待进一步探讨。

1.2 促氧化作用 神经细胞缺血、缺氧时，通常伴随着氧化应激反应，其中产生的活性氧自由基会降低谷氨酸转运体的表达，促进细胞损伤。而尿酸的产生途径中涉及活性氧自由基的产生。活性氧自由基可增加血管氧化应激作用，其可能参与动脉粥样硬化的形成。机体在氧化应激时，尿酸水平升高，高浓度的尿酸从抗氧化作用变为促氧化作用, 促进粥样斑块中脂蛋白的氧化，可刺激血管平滑肌细胞增生和造成血管内皮功能损害[8]。尽管尿酸在细胞外环境中可能具有抗氧化能力，但一旦进入细胞内，包括心肌细胞、血管平滑肌细胞和脂肪细胞等，它就会产生有害作用[9,10]。

2 尿酸与不同类型认知功能障碍的关系

2.1 尿酸与阿尔茨海默病(AD) 尿酸因具有抗氧化能力，在神经系统退行性疾病中发挥着有益的功能。Ye 等[11]选取271例健康受试者、596例轻度认知障碍患者和197例AD患者，测量入组患者基础血清尿酸和脑脊液AD生物标志物，并对患者进行简易智力状态检查量表(MMSE)和AD评估量表-认知亚量表(ADAS-cog)的评估。研究者通过纵向研究，探讨尿酸对认知功能的影响，该研究平均随访时间约2.9年。结果显示高血尿酸水平可减缓认知功能下降速度，尤其是在轻度认知障碍和AD亚组中，其中在女性受试者中作用尤为明显。在脑脊液同时表达Aβ1-42、tau蛋白的模型中，高尿酸可通过减轻Aβ1-42、tau蛋白对认知能力下降的有害作用，延缓认知功能下降。但在脑脊液只表达tau蛋白的模型中，仅对女性受试者认知能力下降有影响，男性受试者无明显差异。该实验提示较高水平的尿酸对非痴呆患者的认知功能下降具有独立的保护因素，而在AD患者中，其可抑制痴呆生物标志物的生物作用，减缓认知功能下降。

2.2 尿酸与帕金森病性痴呆(PDD) 为了研究高尿酸血症是否与PDD发生率相关，以及该相关性是否存在性别差异，Gao等[12]在3个正在进行的90 214名美国队列参与者中，进行了病例对照研究。从中选取388名帕金森病例(202名男性和186名女性)，然后将其与1267例对照者进行匹配。结果显示在男性和女性帕金森患者中，尿酸盐的多变量校正后的相对危险度分别为0.63(P=0.049)和1.04(P=0.44)。该病例对照研究提示尿酸盐浓度较高的男性(而非女性)未来发生PDD的风险较低，这表明在帕金森病的临床前期，尿酸可以降低PDD发生的风险或减慢该疾病的进展。Wen等[13]为了研究尿酸与帕金森病的潜在关系，做了荟萃分析。该荟萃分析包含13项研究，共搜集了4646名参与者(2379名帕金森病患者和2267名对照者)。结果显示，与性别和年龄相匹配的健康对照组相比，帕金森患者的血清尿酸水平显著降低(P<0.001)。在Hoehn和Yahr(H&Y)分级量表评分较高的中晚期帕金森患者中，尿酸水平明显低于评分较低的早期帕金森患者(P<0.001)，这表明血尿酸水平与帕金森患者中整体认知功能下降之间存在线性关系。该研究表明，帕金森病患者的血清尿酸水平显著降低，并且随着疾病的进展，尿酸水平进一步降低。因此推算，尿酸可能是帕金森病进展出现认知功能下降的潜在生物标志物。

2.3 尿酸与血管性痴呆 目前流行病学研究已确认高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素，但关于高尿酸血症和血管性痴呆之间的关系仍存在争论。Verhaaren等[14]在814例患者中，使用针对年龄、性别及推定混杂因素调整的线性回归模型，研究尿酸水平与脑萎缩、认知的关系。该研究通过磁共振成像的自动处理评估脑萎缩、神经心理学测试量表评估认知程度，从而计算认知域的复合评分。磁共振结果分析显示较高的血尿酸水平与脑白质萎缩相关[Z评分差-0.07(95%CI：-0.12； -0.01)]，但与灰质萎缩无关。尤其是在比较高尿酸血症患者和正常尿酸血症患者时，这一相关性较明显[Z评分差：-0.27(95%CI：-0.43;-0.11)]。神经心理学测试量表提示认知功能减退主要发生在高尿酸血症患者中[Z评分差：-0.28(95%CI：-0.48;-0.08)]。该研究提示高尿酸血症与脑白质萎缩和认知能力下降有关。

从2002年到2008年，Hong等[15]选取28 769例年龄大于50岁的痛风患者及114 742例对照组患者入组。对于所有类型的痴呆，痛风病例的平均随访时间为(4.3±2.1)年，非痛风对照组的平均随访时间为(4.4±2.0)年。在随访期间，研究者发现了6848例新的痴呆病例(痛风组1214例，非痛风组5634例)。在痴呆患者中，有1154例血管性痴呆、5694例为非血管性痴呆。在对年龄、性别以及相关合并症进行调整后，Cox回归分析表明，痛风患者发生血管性痴呆和非血管性痴呆的风险均较低(P<0.001)。该研究虽提示痛风患者发生痴呆的风险相对较低，但尚不足以证实该作用来自尿酸。该研究结果提醒临床医师，若尿酸有神经保护作用，那么在临床治疗中，需重新评估降尿酸的必要性。

上述研究提示认知功能障碍可能与尿酸水平过低相关，那么降低体内尿酸水平是否可能会增加患者发生痴呆的风险。Engel 等[16]通过抗尿酸治疗，研究高尿酸血症与痴呆的关系。研究选取27 528例病例及110 112例匹配的对照组，其中22%已确诊高尿酸血症或痛风，而17%接受了抗高尿酸药物治疗。对于高尿酸患者，发生痴呆的风险略有降低(OR比值比=0.94，95%CI为0.89～0.98)，对于使用抗高尿酸药物治疗的患者，降低痴呆发生风险显著(OR比值比=0.89，95%CI为0.85～0.94)。该研究结果提示，无论是否使用抗高尿酸血症治疗，高尿酸血症患者发生痴呆的风险均会略有降低。

最近，一项包括1598名受试者[平均年龄(72.4±4.1)岁，男性38.3%]的人群队列研究发现，痴呆的年发病率为8.2/1000。尿酸水平较高的患者发展为血管性或混合性痴呆的风险较高(P=0.015)，但血尿酸不能预测AD的发生(P=0.10)。在10.1年的随访期内，发生卒中以及卒中相关的认知功能下降可能影响了这种风险，但是这些结果表明与其他形式的痴呆相比，血管性痴呆的风险有所不同。当血尿酸水平较高时，老年人患血管性或混合性痴呆的风险可能会增加。由此我们可以假设尿酸对血管系统的损害作用不同于其在神经系统退行性疾病中的抗氧化作用。临床医师应当进行全面的临床评估和危险因素分析，以识别卒中及与血管相关的认知功能障碍风险最高的患者，这部分患者可能通过抗高尿酸治疗获得更好的临床效益[17]。

以上研究提示，较高的尿酸水平对神经退行性变引起的认知功能障碍有保护作用，并且可降低其发生的风险，延缓认知功能下降。但在卒中或卒中相关性痴呆患者中，高尿酸可能会加快患者认知功能障碍的进展。在高尿酸患者中，通过抗尿酸治疗，其降低发生痴呆的风险更显著。因此猜想，尿酸水平对认知功能的保护作用可能存在浓度依赖性，若超过某一临界值，尿酸可能就以促氧化作用为主，会加重认知功能的损害。因此找到这个保护域，有利于确定高尿酸患者的治疗目标，让尿酸更好地发挥其神经保护剂的作用。

3 尿酸减轻认知功能障碍机制的探讨

目前氧化应激反应似乎在多数痴呆的发病机制中起着关键作用，尤其是神经退行性疾病(AD和PDD)，但尿酸是否能通过其抗氧化作用，在该类型痴呆患者中起保护作用尚不明确[18-20]。有荟萃分析发现，与对照组相比，AD患者的总抗氧化剂能力和血尿酸水平显著降低[21]。这些数据在Mullan等[22]的荟萃分析中得到证实，该荟萃分析显示，随着患者血清中尿酸和其他血清抗氧化剂(如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素，以及维生素A、维生素C和维生素E)的减少，患者的氧化应激反应可能会增加。

另外，既往已有研究表明尿酸与血管损伤和重塑的炎性反应增加有关。在高血压患者中，血管内皮功能障碍、动脉僵硬、动脉粥样硬化起重要的病理生理作用。Tanaka等[23]发现，低尿酸水平可能与这一血管连续性变化过程相关，尤其是在女性患者中。该团队还观察到血尿酸水平和内皮功能之间存在纵向联系，这表明血尿酸水平可能是血管粥样硬化的潜在生物标志。

有研究提示在AD患者中，尿酸可以通过放大β-淀粉样蛋白的作用产生神经毒性。Desideri等[24]使用β淀粉样蛋白处理神经母细胞瘤细胞，形成AD的体外模型，并测试尿酸对神经元细胞生物学的影响。结果显示用浓度为40 μmol或更高浓度尿酸培养的细胞中，细胞活力明显降低，β淀粉样蛋白的促凋亡作用也增强。这表明尿酸可通过增强β淀粉样蛋白的促凋亡作用，完成其促氧化作用。所以，尿酸可能会对神经元产生不利的影响，这表明尿酸在认知功能障碍的病理生理中具有潜在的促氧化作用。

4 展 望

目前人们对尿酸与认知功能的关系研究，大多数是通过病例对照研究或横断面研究，而纵向研究较少[25]。为进一步了解两者关系，在评估基线时无认知功能障碍患者的前瞻性设计人群研究，可能会获得更多信息[21]。因为随着时间的推移，尿酸水平可能会不同程度地影响认知功能，从基线开始的较长随访观察，更有利于研究尿酸的神经保护趋势或观察转变为神经损害时的尿酸浓度。仅目前的研究，尿酸在认知功能障碍发展中仍是一把双刃剑：在AD和帕金森性痴呆中，其可能主要具有神经保护作用，而在血管性痴呆中，可能主要发挥神经毒性作用。临床治疗中，补充外源性嘌呤核苷酸或维持高浓度的尿酸，可能会减缓神经变异性引发的痴呆。当发生卒中后，降低卒中患者的血尿酸水平，可能会减少发生血管性痴呆的风险。这在不同类型痴呆的预防及治疗中有潜在的治疗价值。