新型冠状病毒肺炎的流行病学研究进展

汤 芳，王晓芹，栾 进，佟宇浩，曹德康

2019年12月以来，我国湖北武汉陆续出现了多例新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia, NCP)患者，WHO将该疾病正式命名为2019冠状病毒病(corona virus disease 2019, COVID-19)，国际分类委员会将引发该疾病的病毒命名为SARS-CoV-2。COVID-19已纳入乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施。2020年1月31日，WHO将其定为国际公共卫生紧急事件(public health emergency of international concern, PHEIC)。截至2020年2月29日，我国报告累计确诊病例79 389例，累计死亡2838例。其中湖北省和武汉市累计确诊病例分别占全国的83.55%和61.16%，是疫情防控工作的重中之重。同时，除中国外其他56个国家报告累计确诊病例5835例，累计死亡86例。COVID-19传染性之强、传播速度之快、流行范围之广、影响之大远超出人们的想象，引起全球公众、各国政府和科研人员高度关注。就此，本文将围绕COVID-19病原学、流行病学作一综述。

1 病原学

目前人类已知的冠状病毒可分为α、β、γ、δ 4个属，SARS-CoV-2属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm，电镜下呈皇冠样形状。Lu等[1]发现SARS-CoV-2受体结合域(receptor-binding domain,RBD)与SARS-CoV 相似。Hoffmann等[2]表明SARS-CoV的受体-血管紧张素转化酶2(angiotensin coverting enzyme2, ACE2)也是SARS-CoV-2的细胞受体，需要细胞蛋白酶TMPRSS2的参与完成入侵。SARS-CoV-2基因组全长约30 kb，基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别，基因组的编码刺突蛋白和辅助蛋白两个区域极易发生突变、重组[2，3]。进化分析显示SARS-CoV-2与来自中华菊头蝠(Phinolophus bat)携带的蝙蝠SARS样冠状病毒(bat severe acute respiratory syndrome-related coronaviruses,)最为相似，核苷酸同源性达到84%以上，与SARS-CoV的同源性达到78%，与MERS-CoV的同源性达到56%[1,4]。对2019年12月至2020年2月在不同地点采集的患者标本中分离出的104株COVID-19病毒株进行全基因组测序分析，标本之间的序列几乎完全相同(同源性为99.9%)，提示SARS-CoV-2未发生明显的变异[1,5]。但SARS-CoV-2是单股正链RNA病毒，未来极有可能发生突变与重组，在突变过程中毒性可能会增强或是减弱，病毒的变异性可能会给人类带来更严重的后果。利用人呼吸道上皮细胞、VeroE6、Huh-7等细胞系进行病毒分离，人呼吸道上皮细胞接种96 h左右观察到细胞病变(CPE)，负染后在透射电子显微镜(TEM)下能观察到典型的冠状颗粒，表明SARS-CoV-2对人类有较强的感染能力。

2 流行病学

2.1 传染源 目前传染源主要是SARS-CoV-2感染的患者，无症状感染者(隐性感染者)也可能成为传染源。由于轻型、隐性感染者症状较轻或没有症状，难于及时发现、隔离，容易在家庭或社区内发生人际传播和聚集性传播，控制疾病传播的难度进一步加大，应开展对轻型或隐性感染者的传染性以及其对流行趋势影响的研究评估。研究发现COVID-19患者传播模式与流感类似，无症状患者的病毒载量与有症状的患者检测值相当，无症状或轻症患者口咽部至少有5 d内可以检测出SARS-CoV-2[6]，表明COVID-19患者筛查隔离、控制策略不同于以往的SARS。研究报道COVID-19患者痊愈后复查出病毒核酸阳性，提示恢复期患者可能还有一定的传染性，但对于恢复期患者的传染性、致病机制、病程特点还有待于更多研究证实。

SARS-CoV-2是一种动物源性病毒。武汉早期COVID-19确诊病例多与华南海鲜市场密切相关[7-12]，最早41例确诊病例中，有27例(66%)去过海鲜市场，研究认为SARS-CoV-2可能来源于市场销售的野生动物，并引起疾病的发生、流行。Cohen[13]认为SARS-CoV-2可能是由市场以外感染的人将病毒带进市场，或是由受染的动物将病毒带入市场。Zhou等[5]研究表明SARS-CoV-2基因序列与中华菊头蝠携带的冠状病毒同源性高达96.2%，对其保守的7个非结构蛋白对比发现SARS-CoV-2是一种与SARS相关的冠状病毒。9名患者的SARS-CoV-2基因组序列同源性99.98%以上，与2018年蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45和(bat-SL-CoVZC21)密切相关，因此认为蝙蝠可能是SARS-CoV-2的源头[1]。蝙蝠是多种冠状病毒的宿主，在我国蝙蝠中已检测出500多种冠状病毒。北京大学、浙江大学研究提示蝙蝠和水貂可能是SARS-CoV-2的两个来源，中间宿主可能是水貂[14]。有报道认为穿山甲可能是SARS-CoV-2潜在中间宿主(或之一)，穿山甲分离到的病毒与SARS-CoV-2的同源性高达99%。管轶等[15]报道穿山甲冠状病毒的基因组序列与SARS-CoV-2有85.5%～92.4%的相似性，认为穿山甲病毒和SARS-CoV-2虽是两种不同病毒，但又是相关的，蝙蝠病毒传给宿主穿山甲，然后穿山甲又将病毒传给了人类。2020年1月1日前发病的病例中，与华南海鲜市场有关联的病例占55%，1月1日以后发病的病例中该比例仅为8.6%，提示1月1日以后的流行已经转为社区传播阶段[16]。1099例病例调查发现，仅有1.18%的患者与野生动物有过直接接触，31.30%的患者曾去过武汉，71.80%的患者与来自武汉的人有过接触[17]。44672例确诊病例分析显示，75%的患者在湖北省确诊，其中85.5%的患者报告发病前14 d内在武汉居住或去过武汉，或曾与武汉患者有过密切接触[16]。

2.2 传播途径 呼吸道飞沫传播和密切接触传播是COVID-19最主要的传播途径。研究发现62例患者粪便标本中有4例(6.5%)呈阳性，另外4例患者的胃肠道、唾液、尿液中也检测出SARS-CoV-2，虽不能确定是由进食病毒污染的食物引起的感染传播，但认为消化道可能是SARS-CoV-2的传染途径[17]。目前全球已有多位COVID-19患者粪便标本病毒核酸呈阳性，提示SARS-CoV-2存在粪-口传播的风险。钟南山、李兰娟等研究团队相继在患者粪便中分离到SARS-CoV-2，证实了粪便中有活病毒的存在。对82例不同感染阶段的患者检测发现，咽拭子和痰液中的病毒载量在发病后5～6 d达至峰值，病毒载量模式的变化明显不同于SARS患者(SARS患者在发病后10 d左右病毒达到高峰)，痰液的病毒载量普遍高于咽拭子和粪便。研究表明约有30%的普通型COVID-19患者在症状出现后第5天，直至4～5周仍可在粪便标本中检测到病毒RNA。有研究认为粪便中的病毒可能会通过含有病毒的飞沫形成气溶胶的方式再传播。香港淘大花园发生321人感染SARS-CoV的原因就是患者的粪便通过排污水管下落形成的气溶胶，从而导致气溶胶的传播。日本“钻石公主号”邮轮上不断扩散的SARS-CoV-2疫情，提示SARS-CoV-2的传播可能还与船舱的特殊结构和环境有关，推测在这种极端密闭的环境中存在气溶胶传播。

有报道新生儿出生30 h后的咽拭子标本检测呈阳性，提示SARS-CoV-2可以通过母婴传播引起新生儿感染。但有学者认为SARS-CoV-2不会使已感染的孕妇在怀孕后期传给新生儿，没有证据表明SARS-CoV-2可导致母婴传播，但文中指出不能排除母子接触感染的机率[18]。早期有医务人员认为SARS-CoV-2或许可以通过结膜感染，这一观点也引发了对SARS-CoV-2结膜传播的热议。浙江大学在患有结膜炎COVID-19患者的眼泪和结膜分泌物中检测出SARS-CoV-2，提出存在眼部传染SARS-CoV-2的风险[19]。武汉大学研究认为SARS-CoV-2通过结膜人际传播的观点并不成立，良好的临床保护措施可以有效切断传播途径[20]。

2.3 人群易感性 SARS-CoV-2是一种新发现的病原体，人群普遍缺乏免疫力。从年龄分布来看，大部分病例集中在30～79岁(86.6%)，9岁及以下病例占0.9%，10～19岁病例占1.2%，80岁以及上病例占3%左右[21]。13例北京COVID-19的病例分析发现，平均年龄34岁，其中2名儿童，疫情初期提示SARS-CoV-2可以感染儿童和婴幼儿并使其致病[22]。COVID-19儿童病例多是通过追踪成人病例家庭密切接触史发现的，病情相对较轻，目前没有资料显示儿童传染成人的报告。武汉138例住院患者调查发现，重症监护患者中位年龄是66岁，不需重症监护患者的中位年龄是51岁[23]。4021例确诊患者分析表明， 47.7%患者年龄在50岁以上，老年人及合并有高血压、糖尿病、心脏病等基础性疾病者感染SARS-CoV-2风险的可能性更大，同时病情相对较重，重症患者的平均年龄显著高于非重症患者(52岁vs45岁；P<0.01)[24]。有研究认为癌症患者感染SARS-CoV-2的概率是非癌症患者的3倍以上，且癌症患者发生严重事件的风险高达80%，是非癌症患者的2倍以上。

从性别分布来看，每10万人的发病率存在明显的性别差异，男性为0.31，女性为0.27。而除武汉以外，性别差异更为明显(男性为0.19，女性为0.15)。在确诊患者中，935人(25.5%)为重症肺炎，2563人(69.9%)较轻。其中重症肺炎患者男性比例较高(61.5%)，而较轻一组的男性比例为53.71%，男性的病死率是女性的3倍以上，4.45%(95%CI2.81-6.93%)：1.25%(95%CI0.43-3.29%)。研究认为与SARS-CoV和MERS-CoV一样，SARS-CoV-2容易感染男性人群，这可能与亚洲男性肺组织内ACE2受体表达较多相关[24]。也有研究认为可能是女性患者X染色体和性激素在固有免疫和适应性免疫中起的关键作用[9]。综合多项数据表明高龄、男性、重症肺炎是病死的高危因素，3项合并后病死率高达9.47%[24]，提示对老年男性患者的筛查，一旦出现发热或呼吸道症状应尽早尽快干预治疗，以免发展成重症肺炎或其他并发症。

从人群分布上看，COVID-19患者、隐性感染者的密切接触者是SARS-CoV-2的高危人群。医务人员、患者家人及陪护人员在治疗、护理、陪护和探望过程中，同患者近距离接触次数较多，具有极大的感染风险。截至2月24日，湖北省以外的20个省市共报告1183个病例簇，其中88%的病例簇中有2～4例确诊病例，记录在案的病例簇中64%为家庭聚集[21]。江汉大学报道在COVID-19患者救护过程中先后有30人感染，所有医务人员均有近距离接触史，平均接触12次，平均累计接触2 h[25]。1688例医务人员感染确诊病例分析表明，其中武汉医务人员发病数占全国总数的64.0%(1080/1688)，湖北除武汉外的其他地区394例(23.3%)，除湖北外全国其他30个省(区/市)214例(12.7%)[16]。武汉138例住院患者中，医务人员感染比例高达29%(40/138)，同时还有17名为住院患者感染，院内感染率高达41%[23]。一线医务人员近距离接触患者，感染风险极大，但医务人员感染并不是COVID-19在我国的主要传播特征，医疗机构中发生的“超级传播者”事件还需要足够的证据支持[21]，其中可能存在有非职业暴露造成的感染。大多数医务人员感染是发生在疫情暴发早期，当时可能是应对这种突发、新发传染病的经验和物资相对缺乏，对于医务人员感染以及医学防护失败的具体原因还有待于深入调查研究。

从基本再生数(R0值)来看，SARS-CoV-2攻击力比较强，疫情初期推测SARS-CoV-2的R0相对较低，为2.20(95%CI：1.4-3.9)，即每例患者平均将感染传2.20人[26]。随着病例数迅速增加以及越来越多的人际传播证据表明，SARS-CoV-2比SARS-CoV和MERS-CoV更具有传染性[8,10]，近期我国学者对R0的估计值为3.77(95%CI：3.51～4.05)～6.47(95%CI:5.71～7.23)[24,27]，比英美学者预测估计值还要高(R0为3.6～4.0)[28]，初期R0估计值较低可能是由于患者确认延迟所致[24]。有研究认为SARS-CoV-2传播效率和病死率更像是严重的流感病毒，而不是SARS-CoV，从病死率分布来看，SARS-CoV-2粗病死率为3.06%(95%CI2.02-4.59%)，明显低于SARS-CoV(9.6%)和MERS-CoV(34.4%)[6]。60岁以上COVID-19患者的粗病死率为5.30%，重症肺炎为6.23%[24]。研究认为COVID-19病例的总数可能会更高，因为在识别和计算无症状和轻症病例方面存在困难，很多疑似病例和临床诊断病例并未计入分母，对于病死率的这种不确定性可以通过湖北与湖北外病死率的重要差异来反映[21]。

3 预防控制措施

目前针对COVID-19治疗的试用药物主要为磷酸氯喹和阿比多尔两种药物，利巴韦林建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，建议在临床应用中还要进一步评价所试用药物的疗效。疫情发生以来，全球多家研究机构积极投入COVID-19疫苗研发工作，重组蛋白、DNA、mRNA、灭活全病毒和重组腺病毒疫苗正在研制中，我国、英国等多家科研团队研发的COVID-19疫苗已进入动物试验阶段，最快将于2020年4月进入人体临床试验。而目前对于疫情的良好控制有赖于一系列干预措施落到实处，即病例监测报告、密切接触者追踪管理、实验室检测服务和社会动员等综合防控策略。自WHO发出通告之日起，SARS-CoV被识别的时间为2个月，而SARS-CoV-2被识别的时间仅为1周，表明我国对COVID-19疫情蔓延的应对努力是明显的[21]。

研究报道我国现阶段采取的围堵(containment)、缓疫(mitigation)等策略降低了除武汉外其他地区SARS-CoV-2大范围内持续传播的风险，推迟了流行高峰时间，减轻了疫情的影响，构起了防止疾病国际传播的第一道防线。Tian等[29]评估认为全国不同地区实行的出行限制使SARS-CoV-2从武汉市传播到我国其他城市的速度延迟2.91 d(95%CI:2.54～3.29)。Tang等[27]认为加强接触者追踪、检疫隔离等干预措施有效降低了R0值和传播风险，北京采取7 d的出行限制措施使SARS-CoV-2感染人数减少91%。国外学者通过重建潜在传播动力学模型评估表明，武汉市2019-2020年SARS-CoV-R0后验估计值高达7.05(95%CI:6.11-8.18)，2020年1月23日后加强的公共卫生干预使R0值下降至3.24(95%CI:3.16-3.32)[30]。从疫情防控实践来看，全国和湖北等重点疫区COVID-19疫情还存在诸多的不确定性，疫情防控形势依然严峻复杂，防控工作要根据疫情风险等级科学研判，不断完善地域差异化防控策略，分区分级精准防控。

4 问题与展望

作为一种新出现的传染病，COVID-19传播速度之快、流行范围之广、影响之远，使世界为之震惊。对于COVID-19 “来龙” “去脉”的许多问题都是科学家们待解的“谜”。 SARS-CoV-2的起源与动物宿主、COVID-19患者机体免疫变化规律及其影响因素、不同临床阶段病毒排泄途径与排毒规律、病毒变异与疾病转归间的关系、恢复期患者是否有传染性，以及是否会再次发病等问题已成为众多流行病学者关注的热点，是攻克COVID-19流行的关键，也是全面了解疾病自然史的必要环节，为预防再次发生的疾病流行提供科学依据。