祛湿化瘀法治疗非酒精性脂肪肝研究进展*

何 聪，孔 婧，王慧超，唐义爽，王晓素△

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院消化科(上海200437)；2.上海中医药大学(上海201203)

非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的诊断首先需排除自身免疫性肝病、酒精、病毒性肝炎等确切因素，主要表现为脂质因过量沉积后产生氧化应激效应，肝细胞呈现出大量炎性病变、反应性纤维化和坏死反馈，以弥漫性、大泡性脂肪变性为特征的常见慢性肝病[1-2]。随着社会环境、生活习惯和遗传因素等的改变，该病在亚洲一般人群中的患病率已上升至29.18%[3]，成为全世界公认的第一大慢性肝病[4]，被考虑为肝移植最常见的适应症[5]。根据流行病学调查显示，年龄、男性、胰岛素抵抗、代谢综合征和肥胖为其最主要的危险因素[6]。非酒精性脂肪肝虽无中医学统一病名，但根据其疾病特征和临床表现可归属于“肥气”“胁痛”“积聚”“痰痞”等范畴[7-8]。现代研究表明中医药在NAFLD的治疗中发挥着越来越重要的作用。祛湿化瘀法作为其重要治法，在临床应用与研究中越来越受重视，现将近年来关于祛湿化瘀法治疗非酒精性脂肪肝的理论基础、常见制方、临床应用和现代医学机理等综述如下。

1 祛湿化瘀法的理论基础

1.1 古代医家的认识 我国古代医家对非酒精性脂肪肝的病因病机、临床表现等已有一定认识，如《难经》中云：“肝之积，名曰肥气”,意为体内肥脂之气过多地蓄积于肝脏,致使肝络瘀滞不通，肝体失于柔润，肝用疏泄失职而生此病；NAFLD患者通常并无明显不适，部分可表现为肝区隐痛、右上腹憋胀、乏力等，这与《脉经》中：“诊得肝积，脉弦而细，两胁下痛，邪走心下，足胫寒，胁痛引小腹”描述的肝积之象颇为相似[9]。

1.2 近代医家的认识 万斌等[10]通过研究分析发现，非酒精性脂肪肝的病因主要由于脾胃，饮食失节、劳逸失度，以肝疏泄失职、脾运化失司、肾气化不及为病机演变途径，核心作用机理可归结为湿热痰瘀互结于肝。周继友教授[11]谨守非酒精性脂肪肝痰湿内蕴，久蕴生热，脂浊停蓄，肝络被瘀的病机，认为生理、病理与病位密切相关，痰与瘀为最关键的病理产物。胡义扬教授[12]通过临诊发现NAFLD患者多为肥胖之体，因肥人多生痰湿，痰湿内蕴，郁久化热，易形成湿热之象；肝若失于疏泄，肝血易瘀滞肝络；肾若精气亏损,痰浊不易蒸化；同时与痰、瘀、湿、积等病机因素影响有关。谢兆丰名老中医认为非酒精性脂肪肝的治疗应强调“从痰气瘀论治难、急症，扶正重在健脾益肾”[13]的原则，给予健脾、理气、化痰、祛瘀之法，使脾旺气顺痰消瘀散。袁成业等[14]将其病机总结为肝脾肾三脏调节职能失司，郁气、痰浊、瘀血相互交织，壅塞肝络而致疾。

结合上述古今医家的认识，痰湿瘀结，肝脉络滞塞核心理论的提出为临床辨证施治提供了重要依据。该病早期多系肝脾功能不和，疏运失职，气血痰湿运行失常，后期累及于肾，气化不健，致使人体水液输布失常，聚湿化痰，蕴久化热，因痰生瘀，痰与瘀相互抟结壅塞肝络而发病。湿、痰、热、瘀四者既各有侧重，又常相互错杂生病。

2 祛湿化瘀法的常见制方

因湿、痰、瘀为非酒精性脂肪肝主要的病理基础，湿聚成痰，痰瘀互搏，肝之脉络瘀阻而成此疾，故以祛湿化瘀为治疗NAFLD的根本大法，依法制方，临床疗效方可显著。马万千老中医根据临床经验，谨守祛湿化瘀法，自拟化痰祛瘀方治疗NAFLD[15]。方中茵陈清湿热，利肝胆为君，丹参、牡丹皮、赤芍、当归活血化瘀，祛肝络之瘀阻为臣，山楂消食化滞、大黄泻下攻积引湿热从大便而去、陈皮、半夏、柴胡疏肝行气化痰以消已生之痰湿，茯苓、白术化痰健脾以绝未生之痰源共为佐，甘草中和药性为使。

祛湿化瘀方是以祛湿化瘀治法为基础拟定的临床行之有效治疗NAFLD的常见中医方剂，其药味组成包括茵陈、虎杖、田基黄、姜黄、生山栀5味中药，具有清湿热、化瘀结之效[16]。方中茵陈、栀子配伍取自张仲景《伤寒论》中的茵陈蒿汤，茵陈清利湿热、退黄利胆，栀子清热凉血、利湿泻火，两药苦泄下降、通利三焦、善清湿热；因痰湿瘀血伴随整个疾病病理过程，故用虎杖、田基黄活血散瘀、利湿清热，化肝经之血瘀；姜黄行血行气，气为血之帅，气行则血行，使瘀脂更易化散。

3 祛湿化瘀法的临床应用

法为方之基，方为法之现，祛湿化瘀法切合NAFLD痰瘀互结的基本病机，以此法为基结合脏腑、证候辨证加减所创制的中药方剂，符合临证治疗所需，对于患者证候、生化水平、影像学形态等指标的改善具有明显成效，故以祛湿化瘀法为治则的中药方剂在NAFLD的诊疗中值得推广。李红山等[17]分清病期，针对脏腑病机，合理辨证用祛湿化瘀之理，采用经典方剂祛湿化瘀方对比西药多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗了164例病期为痰瘀互结的非酒精性脂肪肝患者，结果显示中药组中医证候改善率86.11%大于西药对照组的57.53%(P<0.01)，在肝功能、血脂、B超下肝脏形态等方面的改善不容忽视，表明祛湿化瘀方对该病期患者疗效较为满意，可用于临床推广应用。刘秀林等[18]认为痰、瘀为引起非酒精性脂肪肝一系列病理变化的基础因素，以祛邪为原则，利湿化浊、行血祛瘀并举，聚焦临床实践，辨证化裁，自拟以(荷叶、枸杞、丹参、草决明、陈皮、泽泻、柴胡、生山楂、连翘、葛根)为组方的柴荷化痰活血方；研究发现，该方治疗后患者各项指标大为改善，总有效率明显提升，较单药水飞蓟宾葡甲胺片对照组升高14%(P<0.05)，提示该方临床应用疗效较好。口服活血行气、利湿清热相关的药物组合(白术、栀子、郁金、大黄、决明子、柴胡、茵陈、青皮、黄芩、丹参、桃仁、生山楂、苍术、枳壳、五味子、香附等)协同保肝药多烯磷脂酰胆碱胶囊中西医结合治疗非酒精性脂肪肝，在掌握临证辨证常规的同时，灵活辨病施治，既能有效改善肝功能、血脂，降低脂肪细胞因子瘦素水平，升高保护性超氧化物歧化酶等指标，又可使临床疗效总有效率显著提高[19]。刘旭东等[20]以祛湿活血法为基础，以虎杖、酒大黄、柴胡、干荷叶、丹参、绞股蓝、茵陈为底方，据证加减，发现其可明显降脂保肝，改善肝脏B超形态，减轻脂质沉积，表明祛湿活血的中药对于NAFLD的治疗效果较好。

以上临床实验结果显示，以祛湿化瘀法为治疗大法的经临床验证的中药方剂对于非酒精性脂肪肝湿热蕴结证和痰瘀互结证两型的治疗明显有效，能较大程度改善患者不适证候，起到保肝降酶、调节血脂，缓解影像学下肝脏形态异常，延缓非酒精性脂肪肝进程的作用。

4 祛湿化瘀法的现代医学机制

祛湿化瘀法对于非酒精性脂肪肝湿热蕴结型、痰瘀互结型两者有着确切的临床疗效。相关机制研究发现，其通过调节脂质代谢水平、肠道菌群分布、基因表达、代谢组学、肠黏膜屏障等多种途径发挥清湿热、祛痰湿、化瘀结的作用，现将近年来研究总结为以下几点。

4.1 脂质代谢的调节 胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)造成肝脏内脂质过量堆积[21]，脂质代谢异常引起一系列继发损害反应从而引起NAFLD，甚至可继续恶化为非酒精性脂肪肝肝炎、肝纤维化、肝硬化[22]。延华等[23]通过分析发现血浆同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)可诱导IR的产生，从脂质代谢途径形成NAFLD。苟小军等[24]运用祛湿化瘀方作为治疗方剂，实验观察了NAFLD模型大鼠的血清游离脂肪酸谱发现：祛湿化瘀方能明显降低饱和脂肪酸含量并升高不饱和脂肪酸含量，改善大鼠肝脂变的程度，从脂质代谢层面概括了该方抗非酒精性脂肪肝的作用原理。张良登[25]通过实验研究发现清热祛湿化瘀法方剂四合汤可通过提高脂联素(Adiponection，APN)、大鼠抵抗素、脂联素受体AdipoR1 mRNA、AdipoR2 mRNA，大鼠内脂素、大鼠瘦素(Leptin，LEP)的表达，降低白细胞介素(Interleukin，IL-6)、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis fuctor-α，TNF-α)的表达，从多靶位调控脂肪因子达到脂质代谢平衡来治疗非酒精性脂肪肝的作用。

4.2 肠道菌群的调节 肠道微生态平衡对于人体代谢和健康地维持起着关键作用。当肠道菌群多样性和稳定性遭到破坏，菌群功能失调、微生态环境紊乱严重影响肝脏正常功能[26]。维护肠道菌群微生态平衡稳态将是中医药治疗非酒精性脂肪肝未来新的研究方向[27]。田华捷等[28]在研究肠道菌群与非酒精性脂肪肝病变过程之间的关系时发现：肠道菌群紊乱引起的肠源性内毒素血症、短链脂肪酸功能异常、胆汁酸代谢和法尼醇X受体/G蛋白胆汁酸偶联受体5(FXR/TGR5)信号转导失常、内源性乙醇的产生增加可能是其作用靶点，并提出祛湿化瘀方可有助于稳定肠道菌群动态平衡。

4.3 基因表达的调控 肝脏基因表达的变化可以直观地反映肝脏脂肪含量、炎症和损伤的改变。有研究者发现祛湿化瘀方能增加抗氧化物谷胱甘肽生成所需基因的表达，而减少脂质合成所需基因表达，从而提高了肝脏抗氧化能力，降低了血清甘油三酯合成，这可能是非酒精性脂肪肝症状得以控制，受益于该方的理论基础。

4.4 代谢组学的调节 代谢组学是人体生物系统对疾病多参数多种类病理生理刺激或遗传修饰产生反应的定量测量，是研究非酒精性脂肪肝的新领域。气相色谱-质谱联用模式识别技术为常用方法，有学者用其探究了祛湿化瘀汤通过尿代谢组学通路作用于非酒精性脂肪肝的机理，发现其可通过调节苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、纠正苯丙氨酸和色氨酸的代谢紊乱来改善非酒精性脂肪肝。

4.5 肠黏膜屏障的保护 肠黏膜屏障功能一旦遭到破坏，可导致脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)等产物异常转运，这被认为是非酒精性脂肪肝生成的重要原因，祛湿化瘀方可下调丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，增强结肠紧密连接度，保护肠黏膜，抑制脂多糖LPS肠漏。海亚美等[29]通过研究发现祛湿化瘀方能提升结肠组织紧密连接mRNA的表达，改善结肠超微结构，防止肝组织病变继续恶化，恢复血液生化水平，表明该方治疗NAFLD与其保护肠黏膜屏障有关。

综上，祛湿化瘀法在NAFLD治疗的客观化研究成果较为显著，研究靶点涉及范围较广，从不同微观角度证实了祛湿化瘀法作用通路的有效性，为临床实践应用提供了可靠客观的科学理论依据。

5 问题与展望

在非酒精性脂肪肝发病率越来越高的今天，中医药发挥着其独特优势。湿浊、痰热、瘀血三者作为NAFLD最主要的病理产物相互搏结，易于形成湿热痰瘀互结之象，而祛湿化瘀法正是临床常用的针对这两型非酒精性脂肪肝的治疗措施，并且已在应用中取得一定疗效。相较于西医药物治疗，祛湿化瘀法理义精深，切合实用，可以更好地改善患者的临床证候、调节肝功能血脂等指标水平、延缓病情进展、提高临床有效率。但目前仍存在一些不足，例如临床疗效观察的样本量较少，随机化不够标准、观察时限不够长；作用靶点和机制的探究不够深入；祛湿化瘀法相关方剂的安全性还有待进一步研究考证。

开展大样本多中心的临床实验研究验证祛湿化瘀法治疗非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍是今后需要进一步努力的方向，同时还需进行更深入地作用机制基础实验研究，以明确NAFLD的作用靶点，为祛湿化瘀法治疗该病提供更高质量的科学证据。