丹皮酚药理学研究进展*

刘阳欣，赵 锋，康秉涛，郭 蒙，张 洁，韩 文，李 畅，田 欢，王文军，曹慧玲,△

1.陕西中医药大学药学院(咸阳 712046)；2.西安市中医医院(西安710021) 3.西安医学院基础与转化医学研究所(陕西省缺血性心血管疾病重点实验室)(西安 710021)

牡丹皮始载于《神农本草经》，为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮，具有清热凉血，活血化瘀，清虚热的功效，常用于温热病热入血分阴虚骨蒸潮热，痈肿疮毒，风湿热痹，经闭痛经等[1]。徐长卿为萝藦科植物徐长卿Cynanchum paniculatum的干燥根和根茎，具有祛风止痛，化湿，止痒的功效，常用于风湿痹痛，风疹湿疹，胃痛，牙痛，腰痛，跌打损伤等[1]。丹皮酚 (Paeonol,Pae)，又称牡丹酚，是从中药牡丹根皮或徐长卿干燥根中提取的一种活性单体成分，具有解热、抗炎、抗菌、镇痛、镇静催眠等多种药理作用，在心脑血管保护，抗肿瘤，抗肝损伤和肝纤维化方面具有较好活性[2]。本文介绍了Pae的提取与合成方法，重点介绍了Pae在心脑血管方面的治疗作用，如降脂与抗动脉粥样硬化、舒血管与降压、抗心律失常、抗脑缺血再灌注损伤与神经保护作用等，以及抗肝损伤与肝纤维化、抗炎等作用。最后，介绍了Pae通过衍生化提高水溶性、抗菌活性、抗炎活性、抗氧化活性与抗肿瘤活性的研究进展，以期为Pae的新药研发与临床应用提供参考。

1 丹皮酚的提取与合成

1.1 丹皮酚的理化性质 丹皮酚在常温下为白色或微黄色有光泽的针状晶体，极微溶于水，可溶于乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂中，可随水蒸气蒸馏。化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，分子式为C9H10O3，相对分子质量为166.18[3]。

1.2 丹皮酚的提取 丹皮酚的传统提取工艺主要包括乙醇回流法,乙醇温浸法，水蒸气蒸馏法等。狄留庆等[4]对丹皮酚提取的三种传统提取乙醇回流法,乙醇温浸法，水蒸气蒸馏法等进行了比较。结果表明，水蒸气蒸馏法得率最高，且易结晶纯化获得丹皮酚。因此，水蒸气蒸馏法为传统工艺提取丹皮酚的首选方法。

由于传统工艺提取的丹皮酚得率较低，随后研究人员开发了新的提取方法如超声辅助水蒸气蒸馏法、超临界CO2萃取法、组织破碎法等来提高丹皮酚的提取效率。孟喜成[5]采用超声法辅助水蒸气蒸馏法从牡丹皮中提取丹皮酚，得出用超声辅助水蒸气蒸馏的方法从牡丹皮中提取丹皮酚的最优工艺条件：10倍蒸馏水用量，超声时间20 min。邵作敏等[6]研究表明，超临界 CO2萃取法的提取率 (1.95%)高于水蒸气蒸馏法(1.45%)。且获得超临界CO2萃取法的最佳工艺条件：温度50 ℃，压力为 23 MPa，CO2流量为 16 L/h’分离温度为 40 ℃。王玥等[7]采用组织破碎法提取丹皮酚，发现采用超声法提取液中丹皮酚转移率为70%，而采用组织破碎法提取液丹皮酚的转移率为88%，说明组织破碎法提取效果优于超声法。

综上所述，丹皮酚的传统提取工艺包括乙醇回流法，乙醇温浸法，水蒸气蒸馏法，优化提取工艺包括超声辅助水蒸气蒸馏法、超临界CO2萃取法和组织破碎提取法等，这些提取工艺各有千秋。醇提法的提取工艺比较简单，且有效成分提取较多，但在实际生产过程中回收乙醇时会导致部分丹皮酚损失；超临界CO2萃取法与组织破碎提取法虽然提取率较高，但成本过高且不易操作。因此，目前多采用超声辅助水蒸气蒸馏法提取丹皮酚。

1.3 丹皮酚的合成 从植物中提取丹皮酚受资源有限、提取效率低、成本高等因素限制，人们尝试采用人工合成方法获取丹皮酚。

方渡[8]以间苯二酚为原料，ZnCl2为催化剂，140℃～159℃，冰醋酸条件下进行单乙酰化，再以碘甲烷和碳酸钾在相转移催化剂三乙基苄基溴化铵 (Tetraethyl ammonium bromide,TEBA)催化下，30℃～35℃选择性单甲基化后合成丹皮酚。水蒸汽蒸馏法纯化，重结晶后，即可获得较纯的丹皮酚结晶，所得丹皮酚总产率可达 26.5%～31.0%。高鑫等[9]以间苯二酚为原料，在乙酸条件下以ZnCl2为催化剂进行单乙酰化，再与硫酸二甲酯进行甲基化后合成丹皮酚。采用水蒸汽蒸馏纯化，丹皮酚总收率可达51.5%。尽管人们对丹皮酚的合成工艺进行了有益探索，但目前人工合成丹皮酚仍比较困难，难以大规模推广应用，仍需进一步探索与研究。

2 丹皮酚的药理作用

丹皮酚具有多种药理作用，如解热、镇痛、抗炎、抗菌、抗过敏、增强免疫力、镇静催眠等，可保护心血管系统、诱导肿瘤细胞凋亡、治疗肝硬化与肝损伤等[1]。

2.1 丹皮酚对心脑血管疾病的作用 全球人类心脑血管疾病的发病率与死亡率均居于首位，严重威胁人类健康与生命，给社会与家庭带来沉重经济负担，心脑血管疾病防治是急需解决的重大医学难题。研究表明，丹皮酚对心脑血管疾病具有一定保护作用，本文将详细介绍丹皮酚对多种心脑血管疾病的预防与治疗作用，如高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、心律失常、脑缺血再灌注损伤、神经元损伤等，以期为心脑血管疾病相关预防与治疗研究提供参考。

2.1.1 降脂与抗动脉粥样硬化：动脉粥样硬化 (Atherosclerosis,AS)是冠心病、中风、脑梗死等多种心脑血管疾病的主要病理基础，其分子致病机理复杂，涉及脂质代谢异常、内膜损伤、炎症反应、免疫功能障碍等方面。泡沫细胞的形成是AS早期病变的一个关键环节，泡沫细胞形成的主要机制为巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白 (Oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)从而导致细胞内大量胆固醇酯积聚[10]。徐道华等[11]研究表明丹皮酚即抑制RAW264.7巨噬细胞源性泡沫细胞形成，其作用机制与丹皮酚下调清道夫受体A (Scavenger Receptor-A,SR-A)基因表达而导致巨噬细胞摄取ox-LDL下降有关。也有研究表明，丹皮酚可通过调节高脂模型大鼠的血脂[12]，降低大鼠血清中的TC、TG、LDL-C水平，下调LDL-C/HDL-C发挥抗AS作用[13]，其作用机理与降低MDA含量，下调NF-κB表达，下调炎症相关因子CRP、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1表达等密切相关[14]。

2.1.2 舒张血管与降血压：高血压 (Hypertension)是指以体循环动脉血压 (收缩压和/或舒张压)增高为主要特征，同时可伴有心、脑、肾等器官功能或器质性损害的临床综合征。高血压是最常见心血管事件的独立危险因素，可引发冠心病、糖尿病、心力衰竭、肾病等并发症。高血压的发病机制涉及巨噬细胞极化、基因调控、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活、中枢神经系统功能失调、肾脏损伤等[15]。

研究表明，丹皮酚具有一定的舒张血管作用[16]，或可为降压治疗提供潜在的先导化合物。其舒血管作用，涉及抑制血管平滑肌电压依赖型钙离子通道，受体介导的外钙内流和内钙释放[17]。丹皮酚可通过降低血清ET-1含量，促进NO分泌量，发挥保护血管内皮作用[18]。

2.1.3 抗心律失常作用：心律失常 (Arrhythmia)是一种以心脏搏动频率和 (或)节律异常为表现的心脏疾病，电生理学表现为心肌内电活动的起源部位、传导速度或激动次序发生改变。心律失常发病机制包括自发性除极异常、电触发异常和折返等三个方面，其发生发展的分子机制尚不明确[19]。

多项研究表明[20-22]，丹皮酚具有抗心律失常作用，其机制与抗氧自由基[20]，阻断心肌细胞钙离子通道，抑制瞬时外向钾电流，选择性阻滞快钠通道，降低0期除极幅度，缩短心室肌动作电位时程[21]，降低心肌细胞自律性[22]等密切相关。

2.1.4 抗脑缺血再灌注损伤：脑缺血再灌注损伤 (Cerebral ischemia reperfusion injury,CI/R)是指脑缺血后脑细胞损伤，在恢复血液再灌注后，组织器官功能不仅没有改善，反而致使其缺血性损伤进一步加重的现象[23]。

研究表明[24]，丹皮酚对脑缺血再灌注损伤具有改善作用，其作用机制涉及自由基对脑组织的损伤、神经细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、炎症反应、血脑屏障破坏、NO浓度下降等。

2.2 丹皮酚的其他药理作用

2.2.1 抗肝损伤和肝纤维化:① 抗肝损伤：多项研究表明[25-26]，丹皮酚具有肝损伤保护作用，可有效改善肝功能，其肝损伤保护作用与促进自噬、抗氧化有关。②抗肝纤维化：肝纤维化 (Hepatic fibrosis,HF)是由于各种慢性肝损伤后组织自我修复的一种创伤愈合反应，肝纤维化进一步发展可转变为肝硬化。目前认为肝星状细胞(Hepatic stellate cell，HSC)的活化增殖在肝纤维化进程中发挥重要作用。研究表明[27]，丹皮酚可抑制肝星状细胞增殖，促进其凋亡，其抑制活性与抑制肝星状细胞胶原合成有关蛋白基质金属蛋白酶1 (Matrix metalloproteinases1,MMP-1)与MMP-9表达有关。

2.2.2 抗炎作用：研究表明丹皮酚可使IL-1β诱导的兔软骨细胞中炎症减轻，可拮抗细胞基质降解，下调炎症因子、基质分解酶表达，发挥抗炎作用[28]。

3 丹皮酚的衍生化

丹皮酚具有多种药理作用，但因水溶性差、活性低等问题较难直接满足治疗需求，因此人们对丹皮酚进行结构改造，以期获得性能优良的丹皮酚衍生物，为临床治疗提供新选择。

3.1 水溶性改造 丹皮酚的水溶性较差，因此人们尝试对其进行磺酸化制成丹皮酚磺酸盐以增强其水溶性，以期更好满足临床需求。胡桂[29]以间苯二酚为原料，采用ZnCl2为催化剂，在碱性水溶液中甲基化，经过缩合、甲基化、磺化等反应制得丹皮酚磺酸钠，收率可达40%。

3.2 具有改善活性的丹皮酚衍生物

3.2.1 改善抗菌活性：由于腙类化合物对于多种细菌均具有较好抑制作用，庞富华等[30]将活性基团腙引入到丹皮酚获得9种丹皮酚腙类化合物。且这些化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出较好的抑菌活性，活性最好的衍生物3i对金黄色葡萄球菌抑制作用优于环丙沙星。

3.2.2 改善抗炎活性：有学者尝试以丹皮酚为原料合成新衍生物，增强丹皮酚的抗炎活性。姜玉才等[31]以5种不同丹皮酚结构类似物为原料，与布洛芬反应合成丹皮酚衍生物，增强了其抗炎活性。结果表明，合成丹皮酚衍生物的抗炎活性均强于模型组和阳性药物布洛芬组，提示丹皮酚衍生化后，抗炎活性增强。

3.2.3 改善抗氧化活性：康健军等[32]利用丹皮酚分别与水合肼、乙二胺、1,3-丙二胺等进行反应，合成3种丹皮酚缩双胺席夫碱，经活性测定后，发现丹皮酚与其双胺希夫碱缩合物均具有抗氧化活性，且呈浓度依赖性。丹皮酚衍生物中，1,3-丙二胺缩合物的抗氧化活性最优。

4 结语与展望

丹皮酚作为一种具有多种药理活性的中药单体，主要从牡丹根皮和徐长卿干燥根中提取获得，市场需求很大。丹皮酚的传统提取工艺与优化提取工艺多样，各有千秋，目前多采用超声辅助水蒸气蒸馏法提取丹皮酚。但仅靠从中草药中提取的丹皮酚，远不能满足市场需求。人们对丹皮酚的合成工艺进行了有益探索，已可通过化学合成获得丹皮酚，但目前人工合成丹皮酚仍比较困难，难以大规模推广应用，仍需进一步探索与研究。本文详细介绍了丹皮酚在心脑血管方面的治疗作用，如降脂与抗动脉粥样硬化、舒血管与降压、抗心律失常、抗脑缺血再灌注损伤与神经保护作用等，以及抗肝损伤与肝纤维化、抗炎等作用，以期为基于丹皮酚的新药研发与临床应用提供重要参考。

虽然丹皮酚具有多种药理作用，但因水溶性差、活性低等问题较难直接满足临床治疗需求，因此人们对丹皮酚进行结构改造，以期获得性能优良的丹皮酚衍生物，为临床治疗提供新选择。在丹皮酚的衍生化方面，还存在大量课题值得深入研究，性能优良的丹皮酚衍生物未来具有较好的成药性与市场应用前景。