肠道菌群与银屑病相关性的实验研究进展

徐晓蓉 龚坚 王婧 吴嘉明 刘巧

1江西中医药大学（南昌330004）；2江西中医药大学第二附属医院（南昌330012）

银屑病是一种在遗传背景下，环境因素诱发，免疫介导的具有慢性复发性特点的全身炎症性皮肤病[1]。因其缠绵难愈、反复发作的特点，给患者身心带来巨大的负担，严重影响患者的生存质量。流行病学调查显示，银屑病可发生于任何年龄，男女患病率相近，影响着世界人口的2%～3%[2]。银屑病的研究成为当前医学的热点和难点。随着对其发病机制的深入研究，相应的治疗方法也越来越广，传统的治疗仍然存在较多并发症。近年来，肠道菌群失调和银屑病发病机制的相关性引起了学者的关注，并提出调节肠道菌群紊乱可能成为治疗银屑病的靶点。LEE 等[3]研究表明，肠道皮肤轴参与了炎症性皮肤病。本文将从肠皮肤轴为切入点，将肠道菌群与银屑病相关性的实验研究进展作一综述。

1 肠道菌群与肠皮肤轴

1.1 肠道菌群人类肠道内栖息着大量微生物，其种类1 000多种，总数达1014，其基因含量超过了寄主的100倍[4-5]。这些微生物寄居在肠道黏膜表面，与宿主形成了互利共惠的关系，参与一系列对宿主健康至关重要的生理过程，包括能量平衡、物质代谢、肠上皮健康和免疫活动等[6-7]。肠道菌群组成结构复杂，主要包括3大类：益生菌（乳酸杆菌、双歧杆菌等）、条件致病菌（肠球菌、大肠埃希菌和拟杆菌等）和致病性细菌（葡萄球菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌和梭状芽胞杆菌等）[8]。微生物之间平衡受到破坏，即肠道菌群失调会产生较多有害菌，肠道屏障功能和通透性增加，导致机体免疫功能受损，在这一过程中有可能对皮肤功能产生负面影响[9]。肠道菌群产生的游离酚和对甲苯酚是芳香氨基酸的代谢产物，被认为是肠道环境紊乱的生物标志物。这些代谢物参与循环，优先在皮肤中积累，损害表皮分化和皮肤屏障的完整性[10]。同时肠道失调会使上皮通透性增加，进而激活效应T 细胞，破坏它们与免疫抑制调节T 细胞的平衡；而促炎症因子会进一步增强上皮通透性，形成慢性全身性炎症的恶性循环[10-11]。

1.2 肠皮肤轴皮肤和肠道是血管密集、神经功能丰富的器官，具有重要的免疫调节、防御、神经内分泌功能。作为人类与外部环境联系的主要接口，这两个器官对维持生理平衡至关重要[10]。越来越多的证据表明，肠道和皮肤之间存在密切的双向联系，胃肠健康与皮肤的平衡稳态有关[10，12]。胃肠道疾病常常伴有皮肤症状，胃肠道系统，尤其是肠道微生物群，也参与了许多炎症性疾病的生理病理过程[13]。SCHER 等[14]发现银屑病患者肠道菌群多样性的减少与炎性肠病患者肠道菌群失调的模式非常相似。可见，肠道与皮肤有着紧密的关联性。“肠-皮肤轴”学说为肠道微生态与皮肤疾病相关性研究提供了依据，肠道菌群紊乱在银屑病的发生、发展中有较大影响[15]。

2 肠道菌群与银屑病发病机制

在对银屑病及胃肠道不适患者的流行病学调查发现，银屑病患者出现胃肠道不适症状及并发炎性肠病的几率均高于健康人群，反之亦然[16]。另一项研究显示，7%～11%的炎性肠病患者同时患有银屑病，这可见银屑病与胃肠道炎症的关系尤为密切[17]。在对银屑病及炎性肠病的肠道菌群的研究中发现，某些有益菌（如普拉梭菌）在银屑病和炎性肠病中均减少[18-19]。同时，银屑病患者肠道炎症相关自身抗体和炎性细胞浸润显著升高同炎性肠病相似[14]；而且肠道菌群的差异与宿主基因型有紧密的联系，银屑病和炎性肠病患者的易感基因存在一定的交叉[20-21]。由此推测，银屑病与肠道菌群紊乱导致的全身炎症反应和免疫问题相通，肠道菌群紊乱参与到银屑病伴发的全身性病变。另一方面，某些遗传和环境因素以及免疫途径共同参与了这两种疾病的发病机制，例如：在银屑病的发展中起主要作用Th17 细胞及其细胞因子，同时也参与了炎性肠病的生理病理过程[22]。肠道菌群可以通过改变T 细胞反应来控制咪喹莫特诱导的银屑病皮肤炎症，这提示肠道菌群影响了银屑病的发病机制[23]。这为银屑病、炎性肠病、肠道菌群三者之间关系提供另一种可能解释。

有研究[24]发现，银屑病患者肠道菌群多样性和相对丰度明显减少。其中双歧杆菌属、布劳特氏菌属、粪球菌属等在银屑病患者肠道中显著降低。同时，银屑病患者粪便中短链脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）的含量较健康人明显减少；SCFA可通过促进调节T细胞在结肠环境中的诱导和适应度来调节T 细胞群的数量和功能[14]。SCFA对Treg细胞发挥调控Th1/Th2、Th17/Treg等免疫平衡的功能起到不可替代的促进作用，SCFA缺乏或缺陷与细胞能量、营养代谢、物理屏障、免疫炎性反应等相关。厚壁菌门的某些属种可通过SCFA的G 蛋白偶联受体43（G protein-coupled receptor，GPR43）上调Treg 细胞。而T/B淋巴细胞、DC 细胞、巨噬细胞、Nk 细胞等免疫细胞与银屑病发病密切相关。HUANG 等[25]采用16S rRNA 对35例银屑病患者和27例健康者的粪便进行测序，发现银屑病组与健康组的菌群存在差异；重度银屑病患者的菌群与轻度银屑病患者的菌群不同，与健康对照组的菌群也不同，这证实银屑病患者存在明显的紊乱菌群。由此可见，基于微生物群对银屑病的进一步研究，可能为银屑病的发病机制提供新的认识，也为银屑病的防治提供更多的依据。

3 肠道菌群与银屑病治疗干预

肠道菌群紊乱参与了炎症性和免疫性疾病的生理病理过程，因此纠正肠道菌群失调、保持肠道微生态平衡是预防和治疗银屑病的新靶点，目前治疗措施包括以下几方面：

3.1 益生菌及益生元益生菌是一类通过调节肠道微生态平衡对宿主产生有益的活性微生物，在免疫调节、代谢过程和神经内分泌等方面发挥重要作用[26]。长期以来，通过引入活性生物体（益生菌）来选择性地增强肠道微生物群，或通过给予不可消化的碳水化合物（益生元）来积极地促进生长，从而控制肠道微生物群。益生元在特应性皮炎、痤疮和伤口愈合方面的应用取得了良好的效果[27]。益生菌、益生元对皮肤具有免疫调节作用，通过降低皮肤细菌负荷和拮抗侵袭性共生，增强皮肤屏障修复功能[28]。IRFAN 等[29]在一项为期6 d的动物试验中，发现乳酸杆菌益生菌-65 改善了咪喹莫特诱导的小鼠银屑病皮损严重程度，还降低了银屑病相关的促炎细胞因子，如IL-17A、IL-19、IL-23的表达水平。由此可认为乳酸杆菌不仅可以缓解临床症状，并且可降低促炎细胞因子的水平。CHEN 等[30]团队也证实了这一观点，他们评估戊糖乳杆菌GMNL-77 对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型的影响，与未经处理的对照组小鼠相比，经过益生菌处理的小鼠明显较少出现红斑、鳞屑和表皮增厚。MAGDOLNA 等[31]总结口服益生菌对银屑病的影响，发现目前有3种不同的益生菌都显示能改善病情，但现有的数据有限且参差不齐，因此很难提出在银屑病患者中适当补充益生菌的方案。

以上实验说明，益生菌、益生元对缓解临床症状有积极作用，可作为银屑病的一个战略性治疗策略，但还需要大样本的临床证据来支持其在银屑病的治疗作用。

3.2 粪菌移植技术（FMT）FMT是增加患者肠道有益菌、改变肠道菌群紊乱的结构、重建肠道内环境最直接的方式；当前正被用于恢复肠道菌群的平衡。肠道菌群失调参与了银屑病的发生和发展，改变肠道菌群可能是这种疾病新的治疗策略。一项为期6个月的双盲、随机、安慰剂对照试验，该实验在循证医学指导下探讨FMT是否比安慰剂更有效地减轻银屑病关节炎患者的疾病活动。YIN 等[32]对1例重度银屑病患者进行FMT治疗评估，发现治疗后患者皮损累及体表面积、银屑病面积和严重程度指数、生存质量指数、胃肠道症状等明显改善。由此，提示FMT 可能是治疗银屑病的一种新疗法，成为近年来研究的热点。

3.3 饮食干预饮食对银屑病的影响是患者高度关注的环境因素之一。国家银屑病基金会医学委员会对55项研究的4 534例银屑病患者进行系统评价，提出可以通过饮食干预补充其治疗方法，以降低疾病的严重程度[33]。饮食对银屑病至关重要，它包括许多促炎化合物（如饱和脂肪酸、血红素、铁）和抗炎化合物（如膳食纤维、一些多酚）。LADAN 等[34]对银屑病患者饮食习惯、皮肤反应和感知等方面调查，发现银屑病患者摄入的糖、全麦纤维、乳制品和钙明显减少，而摄入的水果、蔬菜和豆类更多；还指出坚持地中海饮食和银屑病严重程度之间在统计学上呈显著的负相关。而YUKO 等[35]研究发现高脂饮食会加重咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮炎。银屑病是一种全身炎症性皮肤病，TAKESHITA 等[17]提出并鼓励有必要向银屑病患者提供综合护理。因此，对银屑病患者进行饮食建议和管理选择，不仅控制和预防他们的病情，而且有利于他们的整体和长期健康。但是，目前饮食干预来调节肠道微生物组成的机制仍不明确。

总之，当前使用粪便移植治疗银屑病可缓解临床症状，而益生菌、益生元则可以减轻咪喹莫特诱导的小鼠银屑病炎症，促进肠道黏膜屏障恢复，且在临床应用方面也取得一定疗效。饮食干预也对银屑病的治疗有着重要作用。而目前关于改变肠道菌群的治疗效果不尽相同，其具体机制仍待今后进一步研究。

4 总结

随着研究的不断深入，银屑病与肠道菌群两者的关系已成为国内外研究的热点之一。笔者阐述了肠道菌群的生理功能及病理特点，着重探讨肠道菌群失调在银屑病发病中的可能作用机制以及通过改变肠道菌群治疗银屑病的可能方式。虽然肠道和皮肤之间存在着密切的关系，但是肠道微生物是否通过肠道皮肤轴参与银屑病的发生和发展有待进一步证实。肠道菌群与银屑病的研究是将来发展的一个新方向，以肠道微生物作为靶点的治疗策略还需要更多的临床数据与进一步的基础研究。