连续性肾脏替代治疗新型冠状病毒肺炎合并急性肾损伤一例

吴美朋 陈 楠 卢洪洲

1 临床资料患者男，65岁，身高170 cm，体重70 kg，武汉籍。因“乏力、咳痰1 d”就诊，有武汉市居住史和新型冠状病毒感染确诊病例接触史，因新型冠状病毒核酸检测阳性，于2020年2月1日确诊为新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)收治于上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心。患者既往有高血压病史5年(未服用任何降压药物)、糖尿病史10年(注射甘精胰岛素控制血糖)、蛋白尿病史1年，于外院诊断为糖尿病肾病。患者既往肾功能不详。否认烟酒嗜好。入院体格检查：体温36.7 ℃，脉搏80次/min，呼吸22次/min，血压144/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；神志清楚；全身皮肤和黏膜未见皮疹，未见瘀点、瘀斑，未见新鲜出血点；全身浅表淋巴结未及肿大；双下肺呼吸音减弱，未闻及干、湿啰音；心音有力，律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，未扪及包块，无压痛、反跳痛，移动性浊音阴性；四肢肌力正常，腱反射存在；双下肢无水肿。入院后实验室检查：尿比重1.015，尿pH值5.5，尿蛋白(+++)，尿葡萄糖(++)，尿隐血(++++)，尿白细胞阴性，24 h尿蛋白定量4 481.52 mg；血红蛋白124 g/L，白细胞计数7.55×109/L，中性粒细胞比例0.851，淋巴细胞比例0.09，血小板计数201×109/L；CRP 175 mg/L；ALT 11 U/L，AST 16 U/L，乳酸脱氢酶399 U/L，血白蛋白24.95 g/L，总胆红素5.3 μmol/L；血尿素氮14.57 mmol/L，血清肌酐214.41 μmol/L，估算的肾小球滤过率(eGFR)28 mL/(min·1.73 m2)； TC 7.39 mmol/L，TG 2.02 mmol/L；血糖31.43 mmol/L，血钙1.79 mmol/L，血磷1.37 mmol/L，血尿酸367.33 μmol/L，血清胱抑素C 2.26 mg/L，脑钠肽前体(proBNP)1 738 ng/L；PT 13 s，APTT 44.1 s，纤维蛋白原9.61 g/L，D-二聚体1.52 mg/L；降钙素原0.93 μg/L；CD3+T淋巴细胞346/μL，CD4+T淋巴细胞120/μL，CD8+T淋巴细胞219/μL。胸部CT扫描显示，两肺弥漫性斑片样磨玻璃密度影，两侧胸腔少量积液，主动脉和冠状动脉分支钙化，心包稍增厚。心脏多普勒超声检查显示，左心室舒张功能减退，主动脉瓣钙化。腹部超声检查显示，肾脏皮质回声增强。入院诊断为新冠肺炎，糖尿病，糖尿病肾病4期，高血压病3级(极高危)，高脂血症。

入院后治疗：头孢曲松钠2 g静脉注射，每日1次，抗感染治疗；免疫球蛋白20 g静脉注射，每日1次，以及胸腺法新1.6 mg皮下注射，1周2次，免疫调节治疗；硝苯地平缓释片30 mg口服，每日2次，控制血压；根据患者血糖情况使用胰岛素皮下注射控制血糖；人血白蛋白10 g静脉注射，每日3次；呋塞米10 mg静脉推注，每日1次，利尿治疗。2月2日患者胸闷、气促加重，复查胸部CT提示，两肺病变明显进展；动脉血血气分析示，血pH值7.29，paO260.75 mmHg，paCO246.87 mmHg，血氧饱和度89.9%。予鼻导管高流量(40～45 L/min)吸氧，换用美罗培南1 g静脉注射，每8 h 1次，抗感染治疗；加用甲泼尼龙20 mg静脉注射，每日2次，抑制炎症反应。

2月6日患者突发右上肢肌力减退(5级-)，伸舌右偏。头颅CT检查显示，左侧放射冠和半卵圆中心脑梗死。凝血指标检测结果示，纤维蛋白原10.13 g/L，纤维蛋白降解产物6.82 mg/L，D-二聚体1.96 mg/L。予低分子肝素钠(5 000 U皮下注射，每日1次)抗凝治疗，阿司匹林(100 mg口服，每日1次)抗血小板聚集治疗，阿托伐他汀(10 mg口服，每晚1次)降血脂治疗，丹参多酚酸盐(100 mg静脉注射，每日1次)改善循环支持治疗。2月13日复查血常规示，白细胞计数18.09×109/L，血红蛋白105 g/L，血小板计数353×109/L，中性粒细胞比例0.88，降钙素原2.98 μg/L；痰微生物培养提示屎肠球菌(++++)，停用甲泼尼龙，结合药物敏感试验结果予利奈唑胺(0.6 g静脉注射，每12 h 1次)抗感染治疗。

2月14日因患者出现顽固性低氧血症，行床边胸部X线摄片检查，提示肺水肿，予气管插管有创呼吸机通气，压力控制-双相气道正压通气(pressure control-biphasic intermittent positive airway pressure ventilation，PC-BIPAP)模式为FiO2100%、肺间质压35 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、PEEP 10 cmH2O、压力支持通气(pressure supported ventilation，PSV)16 cmH2O、潮气容积(tidal volume，VT)291 mL、呼吸频率(respiratory rate，RR)16次/min、吸气时间(inspiratory timin，Ti)0.9 s；并予以咪达唑仑、瑞芬太尼、罗库溴铵静脉注射维持镇静、肌肉松弛，予呋塞米(20 mg，每日1次)利尿治疗。

2月15日患者出现发热，最高体温38.2 ℃，心率88次/min，血氧饱和度98%；24 h液体入量2 520 mL，尿量2 050 mL。继续予美罗培南联合利奈唑胺抗感染治疗和呼吸机辅助通气(模式同前)。

2月16日患者24 h尿量降至140 mL，予人血白蛋白10 g和晶体液扩容后，再予呋塞米(20 mg，静脉推注)利尿，每小时尿量仍<20 mL。急诊查血常规示，白细胞计数14.9×109/L，血红蛋白80 g/L，血小板计数210×109/L，中性粒细胞比例0.885，淋巴细胞比例0.05；ALT 24 U/L，AST 42 U/L，乳酸脱氢酶417 U/L，血白蛋白30.24 g/L，总胆红素8.9 μmol/L，血尿素氮30.33 mmol/L，血清肌酐402.27 μmol/L，eGFR 14 mL/(min·1.73 m2)；血钾5.2 mmol/L，血钠144 mmol/L，血钙2.02 mmol/L，血磷2.32 mmol/L，血尿酸409.1 μmol/L，proBNP 2 263 ng/L；凝血指标示，PT 17.6 s，APTT 68.9 s，纤维蛋白原9.13 g/L，D-二聚体4.38 mg/L；降钙素原35.25 μg/L，IL-6 199.98 ng/L。动脉血血气分析示，血pH值7.27，paO279.50 mmHg，paCO252.73 mmHg，血氧饱和度95.9%，碳酸氢根24.3 mmol/L。考虑为急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)3期合并脓毒血症，告病危。启动连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement treatment，CRRT)，治疗模式为连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)，选用金宝oXirus管路和滤器，以普通肝素静脉注射抗凝，后置换，置换液(成分为钠离子135～140 mmol/L，钾离子2～3 mmol/L，钙离子1.5 mmol/L，碳酸氢根32 mmol/L)速度28～32 mL/(kg·h)，透析液速度15～20 mL/(kg·h)，18 h内入液量3 200 mL，超滤4 483 mL。

2月17日复查血常规示，白细胞计数9.25×109/L，血红蛋白86 g/L，血小板计数158×109/L，中性粒细胞比例0.958，淋巴细胞比例0.025；ALT 16 U/L，AST 33 U/L，乳酸脱氢酶395 U/L，血白蛋白26.23 g/L，总胆红素14.1 μmol/L，血尿素氮15.63 mmol/L，血清肌酐184.69 μmol/L，eGFR 34 mL/(min·1.73m2)；血钾4.2 mmol/L，血钠145 mmol/L，血钙1.84 mmol/L，血磷1.21 mmol/L；血尿酸187.8 μmol/L，proBNP 1 313 ng/L；凝血指标示，PT 21.4 s，APTT 63.2 s，纤维蛋白原9.19 g/L，D-二聚体2.79 mg/L；降钙素原16.39 μg/L，IL-6 109.61 ng/L。动脉血血气分析示，血pH值7.31，paO277.26 mmHg，paCO253.33 mmHg，血氧饱和度96.5%，碳酸氢根26.6 mmol/L。痰涂片找到念珠菌孢子和菌丝，痰液培养找到白色念珠菌，考虑为继发性真菌感染，加用卡泊芬净(50 mg静脉注射，每日1次)抗感染治疗。

2月18日20时患者翻身后血氧饱和度迅速降至<80%，尝试肺复张效果不佳，将FiO2提高至100%，延长吸气时间至反比通气，血氧饱和度仍难以稳定于>80%。动脉血血气分析示，血pH值7.21，paO262.26 mmHg，paCO254.90 mmHg，血氧饱和度81.5%，碳酸氢根25.4 mmol/L。经专家组讨论后决定立即启动体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)联合CRRT，并行气管切开呼吸机辅助通气。CRRT管路与ECMO管路采用并联模式，应用氧合膜后引血，膜前回血的方式。ECMO初始设置转速3 200 r/min，流速3.58 L/min，气流量3.5 L/min，FiO2100%，根据患者病情变化逐步下调机械通气参数，进而予PC-BIPAP模式辅助通气，FiO2下调至50%，肺间质压25 cmH2O，PEEP 10 cmH2O，RR 10次/min，再根据患者病情调整参数。静脉注射普通肝素行全身化抗凝，肝素浓度维持于2～20 U/(kg·h)，抗凝目标为活化凝血时间(activated coagulation time，ACT)180～200 s、 APTT 50～80 s。

2月17日—3月20日，每日行CRRT 7～24 h，以CVVHDF模式为主，血流量160 mL/min，后置换，置换液速度28～32 mL/(kg·h)，实施每小时容量监控，保持24 h脱水量比入水量多300～500 mL。根据药物浓度监测结果，实时调整抗感染药物剂量，维持抗感染药物的有效血药浓度。经胃管鼻饲肠内营养乳剂(500 mL，每日2次)以保证能量和营养的补充，患者整体状况和肺功能逐渐恢复。

3月10日复查血常规示，白细胞计数12.39×109/L，血红蛋白107 g/L，血小板计数131×109/L，中性粒细胞比例0.691，淋巴细胞比例0.116；ALT 18 U/L，AST 18 U/L，乳酸脱氢酶487 U/L，血白蛋白39.65 g/L，总胆红素32.2 μmol/L，血尿素氮9.43 mmol/L，血清肌酐135.33 μmol/L，eGFR 49 mL/(min·1.73m2)，TC 3.79 mmol/L，TG 4.57 mmol/L；血钙2.22 mmol/L，血磷1.34 mmol/L；血尿酸162.7 μmol/L，血清胱抑素C 2.14 mg/L，proBNP 2 277 ng/L；凝血指标示，PT 13.4 s，APTT 43.9 s，纤维蛋白原4.9 g/L，D-二聚体2.79 mg/L；降钙素原2.28 μg/L，CD3+T淋巴细胞1 042/μL，CD4+T淋巴细胞649/μL，CD8+T淋巴细胞350/μL。胸部CT检查示，肺部炎症有所吸收，纤维化改善。经专家组充分评估后，准予ECMO脱机，维持呼吸机辅助通气，采用PSV模式，支持压力(pressure supported，PS)13 cmH2O，PEEP 10 cmH2O，RR 10次/min，FiO240%。于右侧股静脉置血液透析导管，继续行CRRT治疗。随访血清肌酐水平为91.69～188.70 μmol/L，IL-6水平逐渐下降并稳定于正常范围。因患者24 h尿量逐渐增至500～800 mL，3月20日起改为CRRT隔天治疗。

3月26日患者自主呼吸恢复，氧合改善，遂停用呼吸机，继续予气管切开高流量吸氧，氧流量40 L/min，FiO235%。4月6日复查头颅CT示，左侧颞顶叶大面积脑梗死伴少量脑出血，颅内散在多发脑梗死灶。CRRT时改用枸橼酸体外抗凝，4%枸橼酸钠溶液以血泵血液速度的1.2～1.5倍滤器前持续注入，螯合滤器中的钙离子，阻断滤器内凝血活化，监测并控制滤器后体外循环路管内血游离钙离子浓度为0.25～0.35 mmol/L，并于静脉端补充10%葡萄糖酸钙，维持患者体内游离钙离子浓度为1.0～1.35 mmol/L，动态监测血气分析、ACT、APTT，维持ACT为基础值的1.5～2.0倍。

4月17日患者情况好转，改鼻导管吸氧3 L/min，转入普通病房继续行巩固和康复治疗。患者尿量增多，随访血清肌酐水平116.75～272.29 μmol/L。4月28日停止CRRT。停止血液透析后，血清肌酐水平为142～152 μmol/L，基本恢复至入院时水平；尿量维持于1 500～1 800 mL/d。复查咽拭子，新型冠状病毒核酸检测阴性。

2 讨 论2019年12月起，新冠肺炎暴发以来，截至2020年6月20日，全球累计确诊病例8 822 531例，累计死亡病例462 970例[1]，病死率为5.25%。Jiang等[2]回顾性分析了6项研究共783例新冠肺炎患者，发现新冠肺炎的死亡原因主要为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、AKI和心肌损伤。有研究[3]结果显示，新冠肺炎患者AKI的发生率为5.1%，且肾病患者住院死亡风险显著增高。

新型冠状病毒通过结合血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)感染人体细胞。ACE2广泛分布于肺泡上皮细胞表面，肾小管上皮细胞，心血管内皮细胞和心肌细胞[4]。新型冠状病毒感染可引起细胞因子风暴、炎症细胞浸润，攻击肺、肾等靶器官，造成肺、肾等靶器官损伤[5]。本例患者的ARDS不仅由新型冠状病毒引起，还与其住院期间继发细菌和真菌感染有关。本例患者尿量减少时，无呕吐、腹泻、失血等容量丢失情况，血压无明显波动，腹部超声检查未见肾后性梗阻性疾病，其在慢性肾脏病基础上发生AKI的原因可排除肾前性和肾后性因素；此外，患者血清肌酐水平进行性升高的同时合并IL-6水平进行性升高，故考虑发生AKI的病因为新型冠状病毒感染引起的继发性脓毒血症和细胞因子风暴引起的肾损伤。

国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》首次提出对有明显炎症反应的危重型患者，有条件的可考虑使用体外血液净化技术。据此，考虑本例患者血清肌酐和炎症因子水平进行性升高、少尿进行性加重，具有CRRT治疗指征。来自武汉市的资料显示，有5%的重型新冠肺炎患者收治于ICU，2.18%的患者需行机械通气，病死率达1.36%[6]。危重型和死亡患者都伴有严重的难治性低氧血症，故呼吸支持是救治危重型患者的关键。但早期也有学者报道，机械通气救治重型新冠肺炎患者的效果不佳，成功率低[7]。ECMO可不依赖患者自身肺功能，体外提供充足的氧合和二氧化碳清除，已被写入诊疗方案，用于危重型新冠肺炎患者的救治[8]。本例患者入院后迅速出现难以纠正的低氧血症，经呼吸机辅助通气2 d后仍未改善，二氧化碳潴留明显，遂启用ECMO呼吸支持。ECMO治疗常引起患者容量超负荷，诱发炎症因子释放，因此常需要联合CRRT[9-10]。目前有研究[11-12]提示，ECMO治疗患者合并AKI时应尽早联合CRRT以提高危重型患者的生存率，但ECMO联合CRRT的最佳时机仍需进一步研究。ECMO与CRRT同时进行时，除可采用独立的血管通路平行进行CRRT外，还可将CRRT整合入ECMO管路或将CRRT与氧合器连接使用。需注意的是，当CRRT与ECMO整合时，应始终保持CRRT静脉端汇入在ECMO氧合器之前。关于CRRT与ECMO最佳的连接方法，目前尚无明确的建议，主要由现场的医护人员和工程师根据治疗目标和技术可行性决定。本例患者采用CRRT动脉端连接于氧合器动脉端Luer锁，静脉端连接于氧合器静脉端Luer锁，可以保证CRRT时机器的动静脉端压力始终处于安全范围内，并能进行精准的液体清除。尽管这一连接方式不可避免再循环，但鉴于患者行CRRT的主要目的是容量控制，且为避免建立独立血管通路而增加感染风险和提升护理难度，故仍将其作为首选的连接方式。

由于ECMO主要采用全身肝素化抗凝方式，同时进行CRRT时不需要再单独给予抗凝剂。ECMO与CRRT的抗凝目标一致，即滤器后血液APTT延长至100～140 s，应避免其过度延长导致出血发生率升高。由于CRRT回路血流速度较ECMO慢，且CRRT会部分清除肝素，因此在滤器和管路中容易形成血栓。为避免降低抗凝效应，在无明显禁忌证时，可选择局部枸橼酸抗凝作为ECMO期间CRRT回路的附加抗凝方式[13]。既往临床研究[14]结果表明，对于有高危出血倾向的患者使用枸橼酸抗凝的疗效和安全性均较高。本例患者在病程中出现大面积脑梗死伴少量脑出血，在抗凝模式改为局部枸橼酸钠抗凝后，患者无新发出血灶，原有出血情况亦无加重，与既往研究[14]结果一致。

《连续性肾脏替代治疗在新型冠状病毒肺炎危重患者中的治疗建议》[15]指出，合并严重全身感染者，或以改善高炎症状态为治疗目的时，建议采用持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)或CVVHDF治疗，后稀释时，治疗剂量应≥35 mL/(kg·h)；前稀释时，为弥补溶质清除率下降，应适当增加超滤率，也可考虑采用杂合式CRRT，如在回路中串联吸附装置(CRRT+Cytosorb吸附柱、CRRT+Toraymyxin吸附柱)，将CVVH与血浆置换或血液灌流联合使用等；也可根据病情需要应用连续性血浆滤过吸附(continuous plasma filtration adsorption，CPFA)。本例患者CRRT主要使用CVVHDF模式，选用oXirus滤器，治疗后IL-6水平基本稳定于正常范围。oXiris膜对内毒素和细胞因子均有吸附作用，且oXiris膜柱中有特殊的肝素涂层，无肝素透析时可减少体外凝血的发生[16-17]。

对于危重型新冠肺炎患者，尤其是合并ARDS的患者，需要精准化的液体管理，根据血流动力学指标，如中心静脉压、肺动脉楔压等调整液体出入量，以使患者达到更符合生理的容量状态[18]。本例患者在CRRT治疗过程中，通过调节每小时的净平衡，从而达到了稳定的血流动力学要求。

行CRRT过程可引起药物的体外清除。除药物自身特性外，CRRT中的药物清除还受滤过膜的表面积、置换液的模式、超滤液和(或)透析液的流速，以及患者的生理因素等多种因素影响，故在有条件的情况下，应通过严密监测血药浓度来指导剂量调整，以达到理想的治疗目标。本例患者在治疗过程中通过实时监测血药浓度有效地避免了上述情况的发生。

CRRT会引起机体热量、氨基酸和微量元素丢失，尤其是长时间的血液-生物膜接触可轻度激活体内的补体系统等，进而激活免疫细胞，释放细胞因子和蛋白酶，造成额外的能量损失和蛋白分解，使患者的营养状况恶化。因此，在选用生物相容性较好的滤器膜的基础上，仍需给予患者足够的的能量和营养补充。目前的推荐意见认为，对于行CRRT的重症患者，将每日能量摄入量设定于25～35 kcal/kg(1 kcal=4.186 kJ)、非蛋白质热量保持于20～30 kcal/kg是合适的，其中60%～70%的总热量由葡萄糖供给，30%～40%由脂类供给[19]。在无明确的肠内营养禁忌证前提下，应优先考虑给予其肠内营养支持。这不仅能维护肠黏膜的屏障功能，而且营养物质进入人体后可由肝脏合成蛋白质，有利于改善患者的营养状况。本例患者在行气管插管后，即予经鼻饲胃管肠内营养支持，CRRT治疗周期内，未发生明显的电解质紊乱和低蛋白血症，为患者后期快速恢复提供了良好的营养基础。

综上所述，对于发生AKI和炎症因子水平升高的新冠肺炎患者，可尽早启动CRRT。适时CRRT可能有助于促进患者的肾功能和尿量的恢复；早期CRRT治疗对炎症因子的清除，可能有助于避免细胞因子风暴加重。多学科紧密合作和协作治疗有助于延缓和逆转新冠肺炎危重型患者的多器官功能衰竭，进而改善其预后。