新型冠状病毒肺炎抗病毒药物相关肾损伤

郭志勇 董 睿

病毒感染是人类面临的巨大挑战，DNA病毒可导致水痘、疱疹、乙型肝炎等发生，RNA病毒可导致严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、甲型肝炎、乙型脑炎、麻疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等发生。全球每年死于乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的人数分别约为60万、50万和200万。截至2003年8月16日，SARS累计报告临床诊断病例8 422例，死亡919例。2019年12月以来，我国湖北省武汉市陆续出现多例由新型冠状病毒引起的肺炎，现已被WHO正式命名新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。截至2020年6月6日，COVID-19国内累计确诊病例84 620例，死亡1 771例；国外累计确诊病例6 746 601例，死亡392 969例。目前《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)》(简称《诊疗方案》)已更新至第七版，诊疗方案中推荐了IFN喷雾、洛匹那韦利托那韦、利巴韦林、阿比多尔和磷酸氯喹5种抗病毒药物。众所周知，许多药物经肾脏排泄，当肾脏长期暴露于高浓度的药物及其代谢物，易发生肾损伤。以下将对抗病毒药物的分类、肾损伤机制和诊疗方案中提及的抗病毒药物相关肾损伤进行重点阐述。

1 抗病毒药物的分类及其作用机制

1.1 抗病毒药物的分类 按药物用途分类：①广谱抗病毒药，如利巴韦林、IFN等；②抗HIV药，如齐多夫定、扎西他滨、奈韦拉平、拉替拉韦等；③抗疱疹病毒药，如伐苷洛韦、更昔洛韦等；④抗流行性感冒(简称流感)病毒药，如奥司他韦、扎那米韦等；⑤抗肝炎病毒药，如阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦等。按药物作用机制分类：①穿入和脱壳抑制剂，如金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗等；②DNA多聚酶抑制剂，如阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等；③蛋白质抑制剂，如洛匹那韦利托那韦(商品名为克力芝)、沙奎那韦等；④神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、扎那米韦；⑤逆转录酶抑制剂，包括核苷及其类似物[如非开环核苷类(阿比多尔、齐多夫定、司他夫定、拉米夫定等)、开环核苷类(即无环核苷酸，如阿昔洛韦、阿德福韦酯、替诺福韦、瑞德西韦等)]和非核苷类(如奈韦拉平、依法韦仑等)药物。

1.2 抗病毒药物的作用机制 ①竞争细胞表面受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴性电荷的多糖；②阻碍病毒穿入和脱壳，如金刚烷胺能抑制A型流感病毒的脱壳和病毒核酸转移至宿主细胞质而发挥作用；③阻碍病毒生物合成，如阿糖腺苷干扰DNA聚合酶，阻碍DNA合成；④增强宿主抗病能力，如IFN能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒mRNA，抑制蛋白质的合成、翻译和装配。

2 常见抗病毒药物相关肾损伤的表现及其机制

抗病毒药物引起的肾损伤表现为腹痛或肾绞痛、镜下血尿或肉眼血尿、蛋白尿、口渴、多饮、电解质紊乱、肾性糖尿病，甚至出现恶心、呕吐、少尿等急性肾损伤(AKI)的症状。抗病毒药物导致肾损伤的机制包括以下几个方面。

2.1 药物结晶堵塞肾小管 许多核苷类抗病毒药物主要以原形经过肾脏并通过尿液排泄，其中多数药物在尿液的生理pH值条件下溶解度较低，当大剂量使用或者尿量减少时极易在肾小管腔内形成结晶，造成梗阻，而微结晶还可导致肾内梗阻，从而引发AKI。常见的药物为利托那韦。

2.2 对肾小管的急性毒性 抗病毒药物对肾小管上皮细胞的急性毒性作用机制如下。①影响肾小管上皮细胞膜转运蛋白：该病理机制导致肾小管性酸中毒的发生，从而引发电解质紊乱。人体有机阴离子转运体(hOAT)家族、耐多药相关蛋白(MRP)2、MRP 4等转运泵的过度表达或竞争性抑制，可导致或防止非开环核苷酸、阿德福韦酯、西多福韦等药物引起肾小管细胞毒性(表现为肾小管性酸中毒)[1]。②损伤线粒体、脂肪酸氧化和能量产生：当药物与呼吸链酶或线粒体DNA结合，或以其他方式使呼吸链酶或线粒体DNA失效时会引起氧化应激，随之细胞进行无氧代谢引起乳酸酸中毒和TG积聚(细胞内的微囊脂肪)导致细胞死亡[1]。③诱导肾小管上皮细胞凋亡，轻者表现为肾小管轻度受损，重者可导致急性肾小管坏死。

2.3 肾性尿崩 通过抑制集合管上皮细胞的水通道(aquaporin-2)导致肾小管对抗利尿激素反应低下，故患者表现为口渴、多饮、多尿等。膦甲酸、茚地那韦、西多福韦、替诺福韦等抗病毒药物均可导致肾性尿崩发生，但发生机制不同，替诺福韦所致的肾性尿崩可能与集合管和髓袢上皮细胞转运蛋白的表达成功的改变有一定关系[2]。

2.4 Fanconi综合征 Fanconi综合征是肾脏近端小管非选择性功能缺陷性疾病。目前认为，其发生与hOAT家族、MRP2、MRP4等转运泵的过度表达或竞争性抑制导致的肾小管急性损伤有关[2]。常见的药物为利托那韦、替诺福韦等。

2.5 肾小球病变 长期使用抗病毒药物的患者可出现血尿、蛋白尿。经肾穿刺活组织检查(简称活检)明确的病理诊断包括微小病变、局灶增生性肾炎、新月体性肾炎，以及微血栓形成。与药物暴露相关的肾小球损伤的两大机制为直接细胞毒性[3]和免疫介导的损伤[4]。

3 各类抗病毒药物相关的肾损伤

3.1 IFN IFN是病毒或其他IFN诱生剂刺激人或动物而产生的一类小分子糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等作用。根据IFN蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞来源，可将IFN分为α、β、γ、λ、ω等亚型。人类细胞诱生的干扰素分为α、β、γ 3种，前两种属Ⅰ型IFN，抗病毒作用强于免疫调节作用；第3种属于Ⅱ型IFN，免疫调节作用强于抗病毒作用。在临床上应用的IFN有许多剂型，主要为注射剂，用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎、尖锐湿疣等病毒感染性疾病，也可用于某些肿瘤的治疗。目前，《诊疗方案》推荐IFN-α(成人500万U或相当剂量加入灭菌注射液2 mL，每日2次)雾化吸入治疗COVID-19。

在使用IFN治疗的过程中可出现亚临床肾功能改变，包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、 镜下血尿，以及血肌酐、尿素氮、尿酸水平升高等，大多患者停用IFN后肾功能可自行恢复[5]。虽然由IFN导致的明显肾损伤不多见，但是其严重性不容忽视；由IFN所致的肾损伤病理表现包括微小病变、间质性肾炎、急性肾小管坏死、膜增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎和局灶节段性肾小球肾炎等。临床表现为肾病综合征、急性肾衰竭、溶血尿毒综合征。IFN相关的肾损伤可能与其使用剂量有相关，停用或减小IFN剂量后肾损伤的症状会减轻[1, 6]。既往已有多项研究报道，由IFN引起的肾损伤以肾病综合征为主。

3.2 氯喹 从1944年开始，氯喹应用于抗疟疾治疗，因其具有广泛的免疫活性调节作用，被逐渐应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等疾病的治疗。Wang等[7]评估了7种药物的抗病毒效能，包括利巴韦林、喷昔洛韦、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹，以及广谱抗病毒药物瑞德西韦和法匹拉韦；结果显示，在2019-nCoV感染的非洲绿猴肾细胞(Vero E6)中，氯喹的半数效应浓度(EC50)为1.13 μmol/L、半数细胞毒性浓度(CC50)>100 μmol/L、选择性指数(selectivity index，SI)>88.5，在病毒进入阶段和进入后阶段，其均有抗病毒作用。体外试验证明，较低浓度氯喹即能阻断病毒感染。中山大学第五附属医院开展的氯喹治疗COVID-19的的初步研究(登记号ChiCTR2000029609)[8]结果显示：经氯喹治疗5 d，COVID-19患者咽拭子核酸转阴率可达50%(5/10)，显著高于洛匹那韦利托那韦治疗者的20%(2/10)。目前，氯喹为《诊疗方案》推荐用药(18～65岁、体重>50 kg患者，第1、2天每次500 mg，每日2次；第3～7天每次500 mg，每日1次)。虽然氯喹主要引起的是心脏毒性和眼毒性，肾损伤少见，但仍不容忽视。刘颖等[9]的研究显示，由氯喹所致的不良反应中急性肾衰竭占4.48%(3/67)。

3.3 利巴韦林 利巴韦林于1972年问世，是一种嘌呤核苷类似物，能通过抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的DNA和RNA合成，因而具有广谱的抗病毒活性，临床上多用于治疗病毒性上呼吸道感染和病毒性肝炎。《诊疗方案》推荐利巴韦林与IFN或洛匹那韦利托那韦联合使用，成人 500 mg/次，每日2或3次静脉注射，疗程≤10 d。

利巴韦林引起的肾损伤较少见。李英杰等[10]曾报道利巴韦林致AKI 1例，鲍红荣[11]曾报道利巴韦林致急性肾功能衰竭2例。

3.4 洛匹那韦利托那韦 洛匹那韦利托那韦为蛋白酶抑制剂，主要治疗HIV感染。有专家认为，在病毒的复制组装过程中，新型冠状病毒可能与HIV有相似的蛋白质功能，从而使洛匹那韦利托那韦针对HIV的蛋白酶抑制剂在抗新型冠状病毒时发挥作用。洛匹那韦利托那韦为《诊疗方案》推荐用药，建议200或50 mg/粒，每次2粒，每日2次，疗程≤10 d。

洛匹那韦利托那韦最常见的不良反应有腹泻、恶心、呕吐，在治疗初期即可出现；高脂血症稍后出现；亦有发生胰腺炎的报道。Mocroft等[12]的研究结果表明，长期服用洛匹那韦利托那韦与CKD的发生有关。美国FDA批准上市的HIV蛋白酶抑制剂有洛匹那韦、沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦，且美国FDA在公布的相关药物不良反应的报道中提及该类药物可引发的Fanconi综合征[2]。

3.5 阿比多尔 阿比多尔是苏联药物化学研究中心研制的非核苷类抗病毒药物，于1993年在俄罗斯首次上市，主要用于流感的治疗。近年来发现，阿比多尔对多种病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人鼻病毒 、柯萨奇病毒(CV)、腺病毒(ADV)、SARS病毒、汉坦病毒(HTNV)、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒等均有抑制作用。阿比多尔为《诊疗方案》推荐用药(成人200 mg，每日3次，疗程≤10 d)，其主要不良反应为胃肠道反应、转氨酶水平升高，暂无肾损伤的报道[13]。临床也发现，采用洛匹那韦利托那韦与阿比多尔联合中药治疗的COVID-19患者AKI的程度较轻[14]。

4 联合使用抗病毒药物引起的肾损伤

《诊疗方案》建议利巴韦林联合IFN治疗COVID-19，但两药联用可引发肾损伤。

5 抗病毒药物相关肾损伤的防治

在使用抗病毒药物之前，需对患者的肾功能(包括肾小管功能)、容量状态进行充分评估，预测可能发生的肾损伤，并采取以下措施以尽量减少由抗病毒药物引起的肾损伤。

5.1 保证充足的尿量 由于大部分抗病毒药物都可能在肾小管形成结晶，因此，将尿量维持于2 000～2 500 mL能将药物更好地排出体外，而不是蓄积在肾小管内引起肾小管的堵塞和损伤，从而减少甚至避免由药物直接导致的肾损伤，降低肾损伤的发生率。

5.2 调整用药方案 在抗病毒药物多药联合使用或者抗病毒药物与其他有肾损伤风险的药物同时使用时，要对疗效和不良反应发生风险进行评估；如必须使用，建议延长药物使用的间隔时间，避免短时间内摄入高浓度的药物。对于已有肾脏基础疾病、糖尿病的患者或老年患者，应根据其肾功能、年龄来调整给药的方式、用量和用法，并密切监测患者的肾功能。

5.3 调整尿液酸碱度 很多抗病毒药物代谢后以原形或其他代谢物的形式通过肾脏排出体外，了解不同代谢物在尿液中的溶解度，通过调整尿液的酸碱度来提高尿液中药物及其代谢产物的溶解度，避免药物因溶解度低在肾小管内形成结晶而引发肾损伤。

5.4 停药或者减小剂量 由药物引发的肾损伤，目前尚无有效的治疗方案，主要的治疗包括对症和支持治疗。停药可在一定程度上停止药物对肾脏的进一步损害，但前期造成的肾损伤仅可部分恢复，严重者甚至需要进行替代治疗。对于药物引发的间质性肾炎，在停药后，结合充分的病理学证据，可适当给予糖皮质激素治疗，可有效地恢复一部分患者的肾功能。

综上所述，抗病毒药物一方面具有帮助人类战胜病毒的积极作用，另一方面也会引发肾损伤，其机制包括结晶堵塞肾小管、直接肾小管急性毒性、肾性尿崩、Fanconi综合征、肾小球病变。在当前新型冠状病毒袭击全球的形势下，我国《诊疗方案》中推荐了IFN、利巴韦林、磷酸氯喹、阿德福韦酯、IFN联合利巴韦林等多种抗病毒药物治疗方法。本文结合文献报道对上述药物引发的肾损伤的发生机制、类型和临床表现进行总结，旨在为正在进行的临床研究和临床合理用药提供参考，加强医务人员在临床治疗过程中识别疾病的进展、药物的不良反应和联合用药的风险。