连续性肾脏替代治疗在新型冠状病毒肺炎救治中的应用

滕 杰 邹建洲 丁小强

自2019年末出现由新型冠状病毒引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例以来，截至2020年6月20日，我国COVID-19累积确诊病例84 971例，死亡4 645例；全球COVID-19累积确诊病例已达870万例，死亡病例达45.8万例，且疫情至今尚未在全球范围内得到有效控制，防治形势仍十分严峻[1]。

1 COVID-19发病机制和临床表现

新型冠状病毒为RNA病毒，其致病机制尚未完全明确。初步研究[2]发现，新型冠状病毒可通过其表面S蛋白与受感染细胞膜上的血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE 2)结合，通过细胞内吞作用进入细胞内进行复制。新型冠状病毒主要通过呼吸道飞沫和接触传播[3]，人群对其普遍易感。COVID-19的临床表现多样，以急性呼吸系统病变为主，可同时累及心、肾等多个肺外脏器。>65岁患者，以及伴有高血压、心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病、恶性肿瘤、慢性肾脏病等基础疾病者感染新型冠状病毒后的病情较危重。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和(或)低氧血症，部分严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍和多器官功能衰竭。全球和国内COVID-19病死率均约为5%，死因主要为ARDS、急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)和心肌损伤等[4]。目前，针对COVID-19的治疗尚无特异性抗病毒药物，临床多以对症支持和并发症治疗为主。

2 COVID-19的肾损伤

AKI是重型和危重型COVID-19患者多器官功能衰竭(multi-organ failure, MOF)的一部分。初步统计，COVID-19患者AKI发生率为3%～15%[5-6]，ICU中重型和危重型COVID-19患者AKI发生率为14.5%～50.0%[6-7]，AKI是COVID-19患者院内死亡的独立危险因素[5,8]。COVID-19患者的AKI病因可能与导致细胞因子风暴(cytokine storm)综合征的脓毒症、脓毒性休克或由病毒直接引起的细胞损伤等有关。重症COVID-19患者的IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子水平明显升高[9]，感染新型冠状病毒后，部分患者体内炎症细胞因子过度释放，并逐级放大形成级联反应，严重时形成全身细胞因子风暴，进而累及呼吸、心血管、肾脏等多个脏器系统，并影响出凝血功能，引起ARDS、休克、AKI、弥漫性血管内凝血、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)或MOF等。新型冠状病毒借助ACE2进入机体，肾脏中ACE2的表达量较肺部高近100倍[10]，故肾脏是病毒主要攻击靶点之一，由病毒引发的肾损伤最终可导致患者发生MOF或死亡。

3 血液净化疗法对重症COVID-19的治疗作用

广义来说，血液净化疗法是指采用物理、化学或免疫等方法清除体内过多水分，以及血液中代谢废物、毒物、炎症介质、细胞因子、自身抗体、免疫复合物等致病物质，同时补充人体所需电解质和碱基，以维持内环境稳定的一类治疗方法。治疗时将患者的血液引出体外，通过血液净化装置，去除其中某些致病物质。血液净化溶质清除的基本原理是弥散、对流、吸附、分离，水分清除的原理是超滤、渗透、对流。

血液净化的传统技术包括血液透析(HD，应用弥散原理清除小分子非蛋白质结合溶质)、血液滤过(HF，应用对流原理清除中分子非蛋白质结合溶质)、血液透析滤过(HDF，应用弥散和对流原理清除中、小分子非蛋白质结合溶质)、血液灌流(应用吸附原理清除大、中分子非蛋白质结合溶质和蛋白质结合溶质)、单纯超滤(应用渗透和对流原理超滤清除水分)等，多用于治疗尿毒症。近年来，为更好地清除大分子非蛋白质结合溶质和蛋白质结合溶质，各类特殊的血液净化技术发展迅速，如血浆置换(清除血浆中所有致病物质)、免疫吸附(清除异常的自身抗体等)、高容量HF(增加对炎症介质等中、小分子溶质清除)、血浆吸附(分离血浆后进行血浆吸附，增加对炎症细胞因子的吸附和清除)、血浆透析滤过(分离血浆后进行血浆透析滤过，增加对蛋白质结合溶质的清除)。

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)是指采用每天连续24 h或接近24 h的任何一种连续性血液净化技术，以替代受损肾脏的功能，为一组血液净化方法的总称。目前临床常用的CRRT技术有连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)、连续性静脉-静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析(continuous venovenous hemodialysis，CVVHD)、缓慢连续单纯超滤(slow continuous ultrafiltration, SCUF)等。如果上述各种血液净化治疗单次治疗持续时间显著<24 h，甚至<12 h，可称为间歇性肾脏替代治疗、延长时间的间歇性肾脏替代治疗或床旁血液净化。

常用的CRRT技术如CVVHDF、CVVH、CVVHD等，由于其溶质清除原理为弥散和对流，故主要用于清除电解质、尿素氮、肌酐、尿酸、酸性代谢产物等中、小分子非蛋白质结合溶质和水分，患者的治疗获益主要为纠正和改善了由严重水肿、高钾血症、代谢性酸中毒、氮质血症等造成的严重内环境紊乱。某些特殊情况如治疗脓毒症、MODS等疾病时，应选用带有吸附性能的血滤器，以增加对炎症介质、内毒素的清除。此外，高截留分子量滤过膜也可增加对炎症因子的清除，但同时也增加了对白蛋白等大分子和抗生素的清除，故治疗期间需注意予以适当补充[11]。

合并AKI的重型、危重型COVID-19患者,常出现严重水肿(如肺水肿)、高钾血症、代谢性酸中毒、严重氮质血症等，临床上可采用床旁HD、HF、HDF等纠正患者严重的内环境紊乱。对于血流动力学不稳定患者，可连续进行治疗(即CRRT)[12-13]。

此外，鉴于目前认为细胞因子风暴是COVID-19患者继发MODS或MOF的重要病理生理基础，推测在病程早期通过血液净化治疗强化对炎症介质、细胞因子的清除，发挥“肾脏支持”和“内环境支持”作用，可能有助于缓解患者高炎症反应状态，进而阻止或延缓病情进展[14]。

3.1 CRRT的启动时机 国家卫生健康委员会和中医药管理局颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中建议重症患者可选择CRRT，其指征包括高钾血症、酸中毒、肺水肿或水负荷过重、MODS时的液体管理等[15]。美国肾脏病学会也推荐应用CRRT救治合并严重AKI的COVID-19患者。

临床上，需要综合评估COVID-19合并AKI患者的整体病情(包括基础疾病、肺功能、炎症状态、基础肾功能、合并症和并发症、容量负荷程度、血流动力学等)的严重程度及其发展趋势、治疗获益和风险等，早期识别需行肾脏替代治疗的AKI患者极为重要。对于COVID-19合并AKI患者，经积极内科治疗无效，会发生可能危及生命的严重内环境紊乱，如严重高钾血症(血钾水平>6.5 mmol/L)、严重酸中毒(pH值<7.1)、急性肺水肿时，须紧急行肾脏替代治疗。经临床评估认为AKI病情将持续或进展，在发生难治性内环境紊乱的早期，可酌情及时启动肾脏替代治疗。呋塞米负荷试验等有助于预测难治性容量过负荷。对血流动力学不稳定、内环境紊乱未能有效纠正、溶质和水清除效果不佳者，需酌情延长肾脏替代治疗的时间，直至连续进行(即CRRT)。如果患者存在危及生命的水、电解质、酸碱平衡紊乱，则应紧急行CRRT。对于既往有慢性肾脏病，甚至行维持性HD治疗的COVID-19患者，根据其尿量、内环境紊乱严重程度、心肺功能等，择期行包括CRRT在内的床旁肾脏替代治疗。有研究[16-17]结果显示，约1.5%～9.0%的COVID-19合并AKI患者需接受CRRT[3,18]，行肾脏替代治疗的重症COVID-19患者的比例增至5.6%～23.0%。

3.2 特殊血液净化治疗的启动时机 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》提出，血液净化治疗包括血浆置换、免疫吸附、血液灌流、HD或HF等，能清除炎症因子，可能有助于阻断细胞因子风暴，从而减轻炎症反应对机体的损伤，可用于重型、危重型COVID-19患者细胞因子风暴早中期的救治。

临床上，对于出现呼吸衰竭行机械通气、脓毒性休克、合并其他器官功能衰竭需入ICU治疗的危重型COVID-19患者，即使其肾损伤轻微(无AKI或AKI 1期)，在条件允许时仍可尝试进行以清除血浆炎症介质和细胞因子、改善高炎症反应状态、改善肺水肿和换气功能、改善脓毒性休克为目标的血液净化治疗，如高容量HF、血浆滤过吸附、血浆置换等。对于体外循环下行体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)治疗的患者，如条件允许，可同时联合行血液净化治疗[19]。对于病情进展较快的重型COVID-19患者，其外周血炎症因子(如IL-6)、CRP水平进行性升高，且氧合指数<200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，如条件允许，亦可尝试血液净化治疗。

CRRT和特殊血液净化治疗的开始时机除取决于患者病情外，还受技术力量、医疗资源等多方面因素制约。

3.3 CRRT的终止时机 当COVID-19合并AKI患者肾功能恢复至可满足溶质和水清除需求时，可适时终止CRRT。提示可终止CRRT的指征：①容量过负荷、电解质紊乱、氮质血症等内环境紊乱得以有效控制；②COVID-19原发病和并发症等明显好转，血流动力学和呼吸功能稳定，出入液体量平衡；③肾功能恢复程度足够，尿量和肾脏溶质清除能力增加，自发尿量>0.4～1.0 L/d、利尿后尿量>2.0 L/d、4～6 h或24 h内生肌酐清除率>15.0～20.0 mL/min、血清肌酐水平自发降低等。终止CRRT后仍需密切监测患者的肾功能，定期评估以决定是否需要重新启动CRRT。

3.4 CRRT方案的选择 根据临床治疗的目的和患者耐受性，可选用不同方案。如治疗的主要目的是清除小分子溶质(严重氮质血症、高分解代谢状态、严重高钾血症等)，可以选择以透析为主的治疗方案(CVVHD、CVVHDF等)；如治疗的主要目的是清除水分、纠正肺水肿等，可选用单纯超滤(SCUF)；如需清除较多中、大分子溶质，可选用以滤过为主的治疗方案(CVVH、CVVHDF等)。重型和危重型COVID-19患者常伴高炎症反应状态，需要清除其体内炎症介质和细胞因子，故可选用高容量HF，如高容量CVVH、CVVHDF等。采用后稀释法补充置换液时，重型和危重型COVID-19患者实际置换液量≥35 mL/(kg·h)[20]，并选用具有吸附性能的血滤器，必要时还可行内毒素吸附治疗。COVID-19患者合并严重ARDS时，可采用高容量CVVH或CVVHDF联合ECMO治疗。条件允许时，可尝试行连续性血浆滤过吸附、双重血浆分子吸附系统(DPMAS)、分子吸附再循环系统(MARS)、血浆透析滤过等血液净化疗法联合ECMO治疗。

肾脏替代单次治疗持续时间取决于需要清除水和溶质的总量和清除速度。患者病情稳定，对溶质和水清除需求量减少时，可减慢清除速度，缩短治疗持续时间；当患者处于高分解代谢、高炎症反应状态等对溶质和水清除需求量增加时，需加快清除速度，延长治疗持续时间。此外，肾脏替代清除速度还受患者对治疗的耐受程度、血流量、置换液和透析液流量、滤器或透析器清除效能等影响，治疗持续时间受人力、费用、长时间抗凝后出血风险等因素影响。

3.5 血滤器的选择 合并ARDS、脓毒症、MODS的COVID-19患者行CRRT时，应选用带有吸附性能的合成膜血滤器，以增加对炎症介质、内毒素的清除。如AN69 ST膜、oXiris膜和CytoSorb吸附系统对炎症介质、细胞因子具有一定的吸附能力，oXiris膜、多黏菌素B吸附柱(如Toraymyxin等)则对内毒素具有一定的吸附能力。高截留分子量滤过膜侧壁孔径约8～10 nm，约为高通量膜孔径的2～3倍，其对β2微球蛋白、肌红蛋白筛选系数分别达到1.0、0.9，可用于清除炎症介质和细胞因子[21]，但同时增加了对白蛋白等大分子和抗生素的清除，治疗期间需注意予以适当补充。对于有较高活动性出血或出血风险的患者，可选用膜材料具有辅助抗凝作用的血滤器，如AN69 ST膜、oXiris膜等。AN69 ST膜的聚乙烯亚胺涂层能够吸附肝素，oXiris膜预嫁接4 500 U/m2的肝素，既往有肝素过敏史或肝素诱导性血小板减少症的患者应慎用。危重型COVID-19患者，CRRT时血滤器每12～24 h更换1次，以减少滤过膜的吸附饱和。

3.6 血管通路的建立 COVID-19合并AKI患者接受CRRT的血管通路首选中心静脉留置临时导管。置管静脉的选择建议按右侧颈内静脉→股静脉→左侧颈内静脉→优势侧锁骨下静脉的顺序进行，实际操作中还需综合考虑气管插管、气管切开、呼吸面罩、现有其他血管通路等因素的影响。推荐在超声实时引导下进行穿刺，术后常规行胸部X线摄片观察导管位置。有研究[22]发现，危重型COVID-19患者俯卧位通气对不同位置中心静脉留置导管功能的影响无明显差异，表明俯卧位通气对置管位置无特殊要求。ECMO联合血液净化治疗时，可将两者的体外循环管路整合在一起，CRRT或特殊血液净化治疗的体外循环血液应在氧合器之前返回ECMO回路，具体连接方法取决于医护人员的操作习惯和技术的可行性。

3.7 CRRT抗凝方案的选择 COVID-19患者大多存在凝血功能异常，因此在抗凝治疗前，应充分评估患者应用抗凝药物后存在的潜在风险和益处。对于无出血风险、无凝血功能障碍、无肝素过敏且无肝素所致血小板减少症者，可予低分子肝素抗凝，首剂量30～40 U/kg静脉注射，追加剂量5～10 U/(kg·h)持续滤器动脉端前推注。危重型COVID-19患者常伴有较高的出血风险，行CRRT前INR>1.5或血小板减少者，可不予抗凝药物治疗。对于有出血风险或活动性出血、CRRT前INR<1.5，且无相关抗凝药物的使用禁忌证者，可选用阿加曲班[首剂量0.05～0.10 mg/kg，追加剂量0.02～0.05 mg/(kg·h)持续滤器动脉端前推注]、局部枸橼酸(4%枸橼酸钠溶液以血泵血液速度的1.2～1.5倍持续滤器动脉端前推注，控制滤器后体外循环管路内血中游离钙水平为0.25～0.35 mmol/L，静脉血中游离钙水平为1.00～1.35 mmol/L)、低分子肝素[首剂量15～20 U/kg，追加剂量5～10 U/(kg·h)持续滤器动脉端前推注，维持抗Ⅹa因子水平为0.25～0.35 U/mL]抗凝治疗。予局部枸橼酸抗凝治疗者需先评估其肝功能、电解质和酸碱平衡状态，合并高钠血症、代谢性酸中毒者注意调整置换液离子和碱基浓度。此外，还可选用膜材料具有辅助抗凝作用的血滤器。CRRT联合ECMO治疗时，无需额外单独使用抗凝剂。由于CRRT时间长，使用抗凝剂治疗的时间长、用量大，故在治疗中应密切监测患者的凝血功能，避免发生出血。

3.8 置换液和液体管理 对于重型COVID-19合并肝功能异常、MODS、脓毒症的患者，建议置换液常规使用碳酸氢盐作为碱基缓冲剂。尤其对于伴严重乳酸酸中毒(pH值<7.2且乳酸水平≥8 mmol/L)、合并重度肝功能障碍(肝功能Child-Pugh分级C级)、乳酸不耐受(初次使用乳酸盐置换液时，代谢性酸中毒加重至pH值<7.2，乳酸水平较基础水平上升≥5 mmol/L)的患者，推荐使用商品化置换液，并根据病情随时调整置换液中电解质等浓度。置换液补充方式首选前稀释，以减少抗凝剂剂量，在计算置换量时需进行校正。前稀释时置换量的计算公式：前稀释置换量×稀释因子(Qf)=后稀释置换量，Qf=Qb/(Qs+Qb)，Qb表示血流速度、Qs表示置换液速度，单位为mL/min。根据氮质血症、电解质紊乱严重程度调整透析治疗参数。此外，重型和危重型COVID-19患者行CRRT时，尤其对于血流动力学不稳定、容量过负荷的患者，需采取三级液体管理策略，即定期评估和调整每小时的出入液体量净平衡，以逐步达到血流动力学稳定和容量控制的要求。

3.9 CRRT期间的药物调整和营养支持 CRRT期间，应常规评估是否需要对所有用药方案进行调整。评估依据包括药物的肾脏排泄率、表观分布容积、血浆蛋白结合率、药物半衰期、肾小球滤过率、CRRT对药物的清除能力等，其中CRRT对药物的清除能力受CRRT方式、滤过膜面积、置换液补充方式、超滤液和透析液流速、血流量等多种因素影响，故有条件者应监测血药浓度。

此外，CRRT会增加机体热量、氨基酸和微量元素的丢失。因此，COVID-19患者在CRRT期间，每日能量的摄入至少应达到20～30 kcal/kg(1 kcal=4.186 8 kJ)，能量供给包括碳水化合物3～5 g(最多7 g)/kg、脂肪0.8～1.0 g/kg；接受间歇性肾脏替代治疗者的蛋白质或氨基酸摄入量为1.0～1.5 g/(kg·d)；接受CRRT且高分解代谢者的蛋白质或氨基酸摄入量最高可达1.7 g/(kg·d)。如患者无明确行肠内营养的禁忌证，应优先考虑给予肠内营养支持。

3.10 CRRT相关的感染防控 重症COVID-19患者实施CRRT或特殊血液净化治疗，须在隔离的ICU中进行，并严格执行相关的感染防控措施。治疗相关的废弃物也须按相关规范进行处置。进行CRRT操作的工作人员的个人防护和感染防控措施应严格按照国家卫生健康委员会关于新型冠状病毒感染防控的有关要求执行。