酶法生产阿莫西林工业化应用对本质安全的提升

摘 要：阿莫西林生产有化学法和酶法两种工艺，化学法是目前大部分国家通用的工艺，反应条件苛刻，反应步骤多，生产过程复杂，要经过很多步骤才能得到阿莫西林，生产过程中需要使用大量的二氯甲烷、异丙醇、三甲基乙酰氯等危险化学品溶剂，生产过程中存在火灾爆炸、中毒窒息、灼烫、等安全隐患，并且能产生大量的三废对环境造成极大的污染。酶法阿莫西林与化学法阿莫西林相比占有绝对优势，酶法的核心技术是，找到了母核与侧链连接的酶，以及能发挥其活性的环境，在生产中不在使用易燃易爆等化学溶剂，生产现场不至于构成爆炸危险区。总之，酶法生产技术可以大大减少安全风险隐患，减少工艺步骤，减少废弃物的产生，有利于安全生产、环境保护，实现了安全环保、清洁生产，符合未来产业发展的趋势。

关键词：酶法生产;本质安全;提升;绿色环保;技术创新

1 阿莫西林的生产现状

阿莫西林是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，通过共价键与细胞中的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，从而抑制细菌细胞壁粘肽的合成，选择性好，杀菌作用强，是一种很重要的抗感染药物，在现代医药学领域有着广泛的应用。

1.1 化学法制备阿莫西林的安全隐患

由于化学制备法包括多种物理、化学反应，并且在生产过程涉及多种危险、有害物质，因此存在极大的安全隐患。从化学制备工艺危险、有害因素分布表（表1）可以看出，其主要安全隐患包括火灾、爆炸、中毒、窒息、腐蚀灼烫、机械伤害、坠落、噪声等多种伤害。

1.2 事故案例

2009年6月26日上午7时许，位于汉寿县龙阳镇杨旗嘴的博特五金厂发生一起液氨罐爆炸事故，造成1人重伤，4人轻伤，1人在送入医院后不治身亡。液氨配制成氨水，在生产过程中调整酸碱度，且用量较大，所以液氨属于重大危险源，需要特别注意。

2 酶法生产阿莫西林的可靠性分析

2.1 酶法生产阿莫西林的简介与现状

酶法合成阿莫西林技术始于上世纪70年代。其核心机理如下：具有活性的Serβ：Oγ羟基亲核进攻对羟基苯甲酸酯上的羰基碳原子，形成一种四面体结构的反应中间体，由于两个氨基酸的氢键作用使得氧负离子空穴稳定。当释放甲醇，羰基复原后形成共价的酰基--酶复合体中间体。在接下来的步骤中，酰基与6-APA中的氨基结合生成酰胺键，合成阿莫西林，酶复原。该方法不仅有效的提高了阿莫西林的收率与质量，更减少了安全隐患和环境污染。

酶法生产阿莫西林企业：

最早研发酶法生产阿莫西林的是荷兰DSM公司。在2002年8月，DSM率先将酶法阿莫西林用于生产工业化。另外Almeria工厂产能估计为3000t/a。除此之外还包括有LUPIN、AUROBINDO等著名企业均投入使用酶法生产阿莫西林。与此同时，印度也大规模开放使用酶法阿莫西林，印度Toansa工厂产能为3000t/a。

在国内，酶法阿莫西林研究虽然起步较晚，但进展较快。目前，绿园药业、内蒙联邦制药、石药、华药、威奇达、鲁抗等企业都已建成不同规模的酶法阿莫西林西林生产线且完成注册工艺变更实现产品上市销售。其中联邦制药内蒙古公司年产10000t酶法阿莫西林生产线于2011年3月11日正式获得国家生产批文。

2.2 酶法生产阿莫西林的先进性

酶法工艺摒弃了传统化学合成法中使用的有毒有害可能具有易燃易爆以及致癌作用的化学溶剂，生产区域构不成火灾爆炸的危险隐患，提升了人员、环境的安全系数对环境更加环保友好，此举使总体有机溶剂的使用量为零。从物料上大大降低了生产及储存过程中的危险性，生产出的产品杂质更少，纯度更高，溶媒残留低、患者用药更安全。

2.2.1 更少的安全隐患

在安全方面，酶法阿莫西林为水相生产，pH值为偏中性，无毒无味，对人员健康无害。另外如表2所示，相对于化学制备工艺危险、有害因素分布表（表1），酶法工艺在各作业场所基本不存在火灾、爆炸、中毒窒息等危险有害因素。同时酶法工艺的重大危险源辨识结果显示，整个厂区不再使用并且不涉及重大危险源。这就极大的减小了安全投资，提高了企业本质安全，为更加持续的企业发展提供了基本保障。

2.2.2 更少的环境污染与能源消耗

在环境保护方面，由于酶法生产釆用水相一步合成法，主要原材料是酸、碱和酶制剂，完全不使用有毒有害、易燃易爆的有机化学溶剂，减少了有机物对工人身体健康的影响以及环境的破坏和污染。酶法生物技术工业化应用可以提高企业本质安全，减少工艺步骤，减少废弃物的产生，有利于环境保护，实现了绿色环保、清洁生产，产品含量高，所含杂质少，稳定性好，符合未来产业发展的趋势，对于阿莫西林生产技术的创新，用酶法技术代替化学法是最好的出路。

3 酶法生产阿莫西林工业化应用对本质安全提升实例分析

酶法阿莫西林在安全、环保、质量、成本等各方面都取得了很大的进步与突破。用酶法工艺工业化应用对企业本质安全提升起到了很好的作用。酶法生产阿莫西林工业化应用对本质安全的提升带来很大的贡献。

河南绿园药业有限公司坚持以科技为先导，从2010年开始对酶法阿莫西林生产技术进行研发，经过小试、中试、工业化试验，到工业化应用生产，投入大量的人力、物力、财力，通过3年多的研发，于2013年顺利投入生产，取得了技术创新改革性的成果。产品远销美国、德国、英国等100多个国家和地区，已成为全球阿莫西林生产的重要供应商。

4 酶法生产阿莫西林工业化的应用对本质安全的提升

酶法生产阿莫西林与化学制备工艺相比，酶法工藝中不再使用大量的化学溶剂溶媒，极大的减少了储存与生产中危险隐患，从根源上减少危险事故的发生，极大的保障了人身与生产安全。并且更少的能源消耗与三废保障了环境安全。由于水相一步合成法的优势，工艺的简单化极大的降低了能源消化，减少了生产成本。同时不论是有机溶剂溶媒对环境的破坏，还是气废、液废、固废以及噪音对环境的污染均得到有效减少，极大实现了绿色、可持续发展的策略。

作者简介：

刘忠（1970- ），男，汉族，河南新乡县人，本科，河南绿园药业有限公司副总，注册安全工程师，从事企业一线安全生产管理工作近二十多年。