rmh-TNF联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌致恶性胸腔积液的疗效

苏清炎 何子纲 兰国翠 姚向阳

[摘要] 目的 分析重组改构人肿瘤坏死因子（rmh-TNF）联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌致恶性胸腔积液的疗效及不良反应。方法 方便收集2014年1月—2018年1月在该科住院治疗的96例肺癌致恶性胸腔积液患者，常规胸腔闭式引流排尽胸水后分为3组。rmh-TNF组31例采用胸腔局部注入rmh-TNF 300万U，顺铂组30例采用胸腔局部注入单药顺铂40 mg，联合组35例采用胸腔内局部注入rmh-TNF 300万U联合顺铂40 mg。观察 3 组的近期疗效、KPS评分改善情况及不良反应。 结果 rmh-TNF组、顺铂组和联合组的缓解率分别为74.2%、43.3%和94.3%，联合组高于rmh-TNF组和顺铂组，rmh-TNF组高于顺铂组，差异有统计学意义（P<0.05）。3组常见不良反应为发热、胸痛及胃肠道反应（恶心、呕吐），比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 rmh-TNF联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌致恶性胸腔积液可取得更加满意的疗效，不良反应轻微。

[关键词] 肺癌;恶性胸腔积液;rmh-TNF;顺铂

[中图分类号] R4         [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）10（c）-0014-04

[Abstract] Objective To analyze the curative effect and adverse reactions of recombinant human tumor necrosis factor （rmh-TNF） combined with cisplatin pleural perfusion in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung cancer. Methods A total of 96 patients with malignant pleural effusion caused by lung cancer who were hospitalized in the department from January 2014 to January 2018 were conveniently collected. They were divided into three groups after routine closed drainage of the pleural effusion. In the rmh-TNF group， 31 cases received local intrathoracic injection of 3 million U of rmh-TNF， 30 cases of cisplatin group received local injection of cisplatin 40 mg into the chest， and 35 cases of the combination group received local intrathoracic injection of rmh-TNF 3 million U combined with cisplatin Platinum 40 mg. Observe the short-term efficacy，kPs score improvement and adverse reactions of the three groups. Results The remission rates of rmh-TNF group， cisplatin group and combination group were 74.2%， 43.3% and 94.3%， respectively. The combination group was higher than rmh-TNF group and cisplatin group， and the rmh-TNF group was higher than cisplatin group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The common adverse reactions of the three groups were fever， chest pain， and gastrointestinal reactions （nausea， vomiting）， and there was no statistically significant difference between the three groups （P>0.05）. Conclusion The pleural infusion of rmh-TNF and cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung cancer can achieve a more satisfactory effect， with minor adverse reactions.

[Key words] Lung cancer; Malignant pleural effusion; rmh-TNF; Cisplatin

惡性胸腔积液（ MPE） 是肺癌的常见并发症，其病因较为复杂，主要为恶性肿瘤细胞侵及胸膜所致[1]。肺癌一旦出现恶性胸腔积液，由于其生长速度快，生成量多，呈进行性加剧状态，压迫肺导致呼吸循环障碍，缩短患者的生存时间、预后差、病死率高，确诊后的平均生存期仅6个月，部分患者于3个月内死亡[2]，严重威胁患者的生命健康安全。因此，对MPE采取积极有效地治疗，是进一步延长肿瘤患者的生存时间、提高生存质量的关键。虽然目前对于肺癌导致恶性胸腔积液的治疗尚无统一标准，但局部胸腔灌注治疗仍是重要的方法。以2014年1月—2018年1月间在该科住院并经病理确诊的非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的患者96例为研究对象，总结采用重组改构人肿瘤坏死因子（rmh-TNF）胸腔灌注治疗肺癌致恶性胸腔积液的疗效及不良反应，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便收集在该科住院并经病理确诊的非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的患者96例，均经彩超证实存在中大量胸腔积液，且在胸腔积液中找到癌细胞。所有患者均有不同程度的咳嗽、胸闷、呼吸困难等症状，治疗前血常规、肝肾功能等基本正常，KPS评分均60分以上。IVA期62例、IVB期34例。根据胸腔注入药物不同分为 rmh-TNF组、顺铂组和rmh-TNF联合顺铂组 （联合组），3组患者在性别、年龄、病理类型、临床分期和KPS评分方面差异无统计学意义 （P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2  方法

3组患者均经胸腔彩超定位，以彩超定位点作为穿刺点，常规消毒铺巾，局麻后行胸腔穿刺置管术，置入中心静脉导管10～12 cm，局部缝线固定于皮肤，末端接引流袋，持续缓慢引流胸腔积液，胸腔积液尽量排尽（一般2～3 d），经复查胸腔彩超或X线证实无胸腔积液或为少量胸腔积液后行胸腔内灌注治疗。rmh-TNF组将rmh-TNF 300万U（50万U/瓶，国药准字S20040048） 溶于30 mL生理盐水中，经胸腔置管注入胸腔内;顺铂组将顺铂40 mg（20 mg/支，国药准字H20010743）溶于30 mL生理盐水中经胸腔置管注入胸腔内;联合组将rmh-TNF 300万U和顺铂40 mg分别溶于溶于30 mL生理盐水中经胸腔置管注入胸腔内;其中rmh-TNF组和联合组均再注入“生理盐水10 mL+地塞米松注射液5 mg”。注完封管，嘱患者1 h内适当变换体位（ 仰卧位、左侧卧位、右侧卧位、俯卧位各15 min）， 以利于药物充分分布于胸膜。 48 h后再次开放引流管，尽量排尽胸腔积液后再行胸腔内灌注治疗1次，48 h后再次开放引流管，尽量排尽胸腔积液后拔除胸腔引流管，同时配合全身治疗。

1.3  观察指标与疗效判定标准

参照世界卫生组织（WHO）的疗效标准进行评判。完全缓解（CR）：临床症状减轻或消失，经胸腔彩超证实无胸腔积液或小于原胸腔积液量l/3，持续时间超过4周;部分缓解（PR）：临床症状减轻或消失，胸腔积液减少程度≥50%，持续时间超过4周。未缓解（NC）：4周后复查胸腔彩超证实胸腔积液减少程度少于50%，或4周内胸腔积液又迅速增加大于原胸腔积液50%需要再次抽液。缓解率：（CR+PR）例数/总例数×100.0%。3组治疗前后活动状况按KPS评分进行分级，治疗后较治疗前增加10分为提高，减少10分为降低，增加或减少 <10分为稳定。记录不良反应发生情况，包括发热、胸痛、胃肠道反应（恶心、呕吐）等。

1.4  统计方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理，计数资料以频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  近期療效

rmh-TNF组缓解率为74.2%（23/31），顺铂组为43.3% （13/30），联合组为94.3% （33/35）。联合组缓解率高于rmh-TNF组及顺铂组，差异有统计学意义（P<0.05）;rmh-TNF组缓解率高于顺铂组，差异有统计学意义 （P<0.05）。见表 2。

2.2  KPS评分改善情况

rmh-TNF组、顺铂组及联合组的 KPS评分提高率分别为67.7% （21/31）、36.7%（11/30）、82.9%（29/35）。联合组和rmh-TNF组的KPS评分提高率高于顺铂组，差异有统计学意义（P<0.05）;联合组和rmh-TNF组的KPS评分提高率差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3  不良反应率

rmh-TNF组、顺铂组及联合组不良反应主要为发热、胸痛、胃肠道反应（恶心、呕吐），不良反应发生率均较低，均差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3  讨论

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤，确诊时常为晚期，而恶性胸腔积液为晚期肺癌的常见并发症之一，一旦出现恶性胸腔积液，其预后差、生存期短、病死率高。目前治疗恶性胸腔积液的方法很多，主要包括局部胸腔灌注治疗、全身治疗以及基于多模式、多方法综合的个体化治疗。治疗目的主要是减轻痛苦、提高患者的生存质量、延长生存期。其中局部胸腔灌注治疗是常用的治疗方法，目前胸腔灌注常用药物比较多，主要包括[3]：①化疗药物： 顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、博莱霉素（BLM）等;②生物反应调节剂：香菇多糖、干扰素（IFN）、沙培林（链球菌722）、高聚金葡素、假单胞菌菌苗（PVI）和溶链菌（OK-432）等;③中药制剂：榄香烯乳和鸦胆子油等;④分子靶向药物：重组人血管内皮抑素以及贝伐珠单抗等。虽然各种治疗恶性胸腔积液方法均取得一定的疗效，但目前肺癌致恶性胸腔积液治疗尚无统一标准，且几乎所有的方法均有某些局限性限制其广泛应用，如化疗药物容易引发胃肠道反应，免疫制剂容易导致发热，硬化剂可引起难以耐受的剧烈疼痛等，因此，研究近期疗效好、不良反应轻、远期生存率高的个体化治疗方法仍是关键所在。

Caswel于1975年首次发现肿瘤坏死因子（TNF），其主要由活化的巨噬细胞、 NK细胞及T淋巴细胞等产生，具有直接抑杀肿瘤细胞和通过免疫系统间接抗肿瘤双重作用[4]。但因其有较大的不良反应，临床应用受到较大限制。天恩福注射液是我国学者自主研发的重组改构人肿瘤坏死因子，其分子结构上敲除了天然 TNF-a N端的第1～7位氨基酸，同时将第8、 9、10、15位脯氨酸、丝氨酸、天冬氨酸和亮氨酸分别置换为精氨酸、赖氨酸、 精氨酸和谷氨酰胺，大大增强其形成活性三聚体的能力，从而显著提高了TNF-α的抗肿瘤活性;同时降低了天然 TNF-α的毒性。

近几年来重组改构人肿瘤坏死因子广泛应用于恶性肿瘤的全身及局部治疗，并取得了良好的疗效。在全身治疗方面，翁小娇等[5]研究报道注射用重组改构人肿瘤坏死因子联合多西他赛加顺铂治疗非小细胞肺癌不仅提高生存率，而且可以改善患者的生活质量。在局部治疗方面，秦叔逵等[6]在全国82家医院开展了前瞻性、开放性、单臂、多中心的临床研究，对614例恶性胸腔积液患者的资料，经两分类Logistic多元回归分析发现，仅治疗情况（初治vs复治）为影响ORR的独立因素，而全身治疗并不是影响ORR的独立因素，表明rmh-TNF单药灌注治疗恶性胸腔积液的确有效，尤其对初始治疗的患者疗效更佳;该研究中共有肺癌致恶性胸腔积液446例，其ORR 73.9%，与该研究rmh-TNF单药胸腔灌注治疗的ORR 74.2%相似。目前有较多的循证医学证据支持rmh-TNF胸腔灌注治疗恶性胸腔积液较传统化疗药物如顺铂、奈达铂等具有更好的疗效，如郭奇遇等[7]通过对重组改构人肿瘤坏死因子对比顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性进行Meta分析，结果表明rmh-TNF单药胸腔灌注治疗恶性胸腔积液疗效优于顺铂。该研究3组患者的基本情况分析比较均差异无统计学意义（P>0.05），排除年龄、性别、肺癌类型、临床分期、KPS评分这些因素，具有可比性。该研究结果分析表明rmh-TNF单药治疗肺癌致恶性胸腔积液有效率74.2%，高于顺铂单药组43.3%（P<0.05），与郭奇遇等的系统性研究结论相似。但目前对于rmh-TNF联合其他化疗药物胸腔内注射治疗恶性胸腔积液的疗效及安全性的研究较少[8-10]，尚无系统性评价及前瞻性多中心临床研究的资料。该研究表明rmh-TNF联合顺铂胸腔灌注治疗肺癌致恶性胸腔积液有效率94.3%，高于rmh-TNF单药组74.2%（P<0.05），与陈剑波[8]研究发现相似，其rmh-TNF联合顺铂组治疗有效率为84.2%（32/38），高于对照组的64.4%（29/45）（P<0.05），说明rmh-TNF联合顺铂腔内注射治疗恶性浆膜腔积液可取得更加满意的疗效。

在rmh-TNF不良反应方面，秦叔逵等[6]研究中所有患者在治疗过程中仅1例出现3级不良反应，未见任何4级不良反应，亦未发生与药物治疗相关性死亡，所有不良反应经过密切观察和对症处理后均可恢复，表明rmh-TNF治疗恶性胸腔积液的安全性较高，患者耐受性良好。该研究rmh-TNF组、顺铂组及联合组不良反应主要为发热、胸痛、胃肠道反应（恶心、呕吐），发热发生率分别为9.7%、9.0%和11.4%，胸痛发生率分别为6.0%、9.0%和2.9%，胃肠道反应发生率分别为6.5%、6.7%和8.6%，不良反应发生率均较低，均差异无统计学意义（P>0.05），说明rmh-TNF联合顺铂胸腔灌注治疗不良反应率并无增加，耐受性良好。同时该研究对3组患者治疗前后的KPS评分变化进行比较，发现rmh-TNF联合顺铂组和rmh-TNF单药组的KPS评分提高率分别为82.9%、67.7% ，均高于順铂组36.7%（P<0.05），说明相对顺铂治疗组来讲，rmh-TNF胸腔灌注治疗可以提高患者的生活质量;而rmh-TNF联合顺铂组和rmh-TNF单药组间的差异无统计学意义（P>0.05），说明联合组并不会降低患者的生活质量。

综上所述，rmh-TNF胸腔灌注治疗肺癌致恶性胸腔积液疗效切确，相对rmh-TNF单药胸腔灌注治疗，rmh-TNF联合顺铂胸腔灌注治疗可进一步提高有效率，且不良反应轻，可在临床应用中推广。但该研究系单样本回顾性分析，存在选择偏倚，同时缺乏远期疗效评价，故尚需更多的样本及前瞻性多中心研究进一步证实。

[参考文献]

[1]  李金金，轩伟霞，张晓菊.恶性胸腔积液产生的机制研究进展[J].国际呼吸杂志，2018，10（33）：783-786.

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[3]  龙婧，郑琪，马婕群，等.恶性胸腔积液治疗的研究进展[J].医学综述，2019.25（3）：470-474.

[4]  黄凤霞，李海燕，黄君华，等.肿瘤坏死因子α增强全反式维甲酸诱导早幼粒白血病细胞凋亡[J].现代肿瘤医学，2020， 28（1）：27-29.

[5]  翁小娇，吴日平，高鑫艳，等. 重组改构人肿瘤坏死因子联合治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J]. 医学研究杂志，2018， 47（5）：14-108.

[6]  秦叔逵，刘秀峰，马军，等. 注射用重组改构人肿瘤坏死因子治疗国人恶性胸、腹腔积液的前瞻性多中心临床研究[J].临床肿瘤学杂志，2016，21（7）：577-584.

[7]  郭奇遇，石学军.重组改构人肿瘤坏死因子对比顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液疗效与安全性的系统评价[J].中国药房，2018，29（6）：839-842.

[8]  陈剑波.rmhTNF联合顺铂腔内注射治疗恶性浆膜腔积液的临床观察[J].中外医学研究，2018，33（6）：4-6.

[9]  胡涛，陈晓林，黄玉民. 重组改构人肿瘤坏死因子联合顺铂治疗肺癌恶性胸腔积液的效果[J].中国当代医药，2016， 23（2）：47-49.

[10]  陈剑波，黄贵卿，高全会，等. rmh-TNF联合顺铂腔内注射治疗恶性浆膜腔积液的临床观察[J].实用癌症杂志，2018， 33（6）：1034-1036.

（收稿日期：2020-07-25）