右美托咪定对不同组织系统离子通道的作用

张晓晓，马岳，胡越成，李树华

(1.天津市公安医院麻醉科，天津300040； 2.天津市胸科医院心内科，天津300051)

右美托咪定作为α2肾上腺素能受体激动剂，通过激活α2肾上腺素能受体，产生镇静、止痛等药理作用[1]。右美托咪定最早通过静脉注射的方式对进行机械通气的成人进行镇静，后来才允许在术中和术前作为镇静剂使用。不同于丙泊酚等镇静剂，右美托咪定不作用于γ-氨基丁酸受体。相较于传统的α2肾上腺素能受体激动剂可乐定，右美托咪定对α2肾上腺素能受体有更好的选择性。右美托咪定的药理作用决定了其镇静作用具有易被唤醒以及对呼吸影响小的特点，其不良反应主要限于血流动力学的改变，包括因血管收缩以及副交感神经激活引起的高血压、低血压以及心动过缓等[2]。目前，右美托咪定广泛用于临床麻醉，临床研究也主要集中于不同手术麻醉中的用量和用法，而实验研究主要集中于对不同脏器组织，特别是循环、神经以及内分泌等系统缺血再灌注损伤保护作用机制的探讨，其中一个重要的机制是通过不同离子通道发挥作用。现就右美托咪定对不同组织器官各离子通道的作用予以综述。

1 右美托咪定对不同组织系统钠通道的作用

在临床应用中，右美托咪定会对心血管系统产生作用，最常见的不良反应为低血压和心动过缓。Chrysostomou等[3]已经证明，右美托咪定可能对某些心律失常有治疗作用，而电压门控的钠离子通道被认为是右美托咪定和其他抗心律失常药物的重要靶点。研究已经证明，右美托咪定可有效抑制神经元和骨骼肌的钠离子通道[4]。在电压门控钠通道的9个已知的功能性α-亚基中，Nav1.5是最相关的心脏钠通道，Stoetzer等[5]通过进一步研究证实，右美托咪定可通过与心脏钠通道Nav1.5的相互作用(主要为强直阻滞)，抑制心脏钠通道，从而产生心动过缓等不良反应。

Maruta等[4]对培养的牛肾上腺嗜铬细胞进行实验，证明了右美托咪定以浓度依赖性的方式通过抑制Nav1.7而减少藜芦定诱导的钠离子的流入，且独立于其对α2肾上腺素能受体的激动作用；此外，右美托咪定与利多卡因的组合也增强了每种药物对Nav1.7的抑制作用。Gu等[6]通过对成年大鼠背根神经节神经元进行研究，发现选择性α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪定能够以剂量依赖性的方式在小直径急性分离的背根神经节神经元中减少抗河豚毒素的Nav1.8电流，且右美托咪定可通过增加激活阈值和减少动作电位发射来降低小感觉神经元的兴奋性，而这种对Nav1.8电流的抑制作用可完全被选择性α2肾上腺素能受体激动剂的拮抗剂阻断，提示α2肾上腺素能受体激动剂可能直接参与背根神经节诱导的Nav1.8活性的变化。Im等[7]的研究发现，在小鼠的三叉神经节神经元中，右美托咪定也可抑制钠通路，且可能是其发挥镇痛作用的机制。右美托咪定还可通过影响钠离子电流，减轻急性肺损伤大鼠模型引发的肺水肿，进一步表明右美托咪定可通过剂量依赖性的方式抑制钠离子电流，从而改善肺上皮钠离子通道的活性[8]。

以上研究均证实，右美托咪定通过影响钠离子通道发挥对循环、神经及呼吸等系统缺血再灌注损伤的保护作用，而右美托咪定对钠离子通道的作用主要体现在与电压门控钠通道中不同亚基的相互作用，抑制钠离子电流，从而起到阻断钠离子的作用，而且该作用呈剂量依赖性。

2 右美托咪定对不同组织系统钾通道的作用

钾通道中相关研究较多的是敏感的KATP通道。KATP通道是由成孔的Kir6.x和调节性磺酰脲受体两个亚基组成的异八聚体蛋白[9]。右美托咪定通过激活组织细胞线粒体KATP通道对缺血再灌注条件下的组织起到保护作用[10]。这些通道在神经、内分泌和循环系统中广泛表达。

2.1神经系统 右美托咪定可对脑缺血再灌注损伤起到一定的保护作用。脑缺血再灌注损伤的病理过程非常复杂，活性氧类和脂质过氧化的释放起重要作用。身体受到伤害性刺激时，会产生大量的活性氧类，活性氧类可损伤血管内皮细胞，导致血管通透性增加，破坏血脑屏障[11]。通过活性氧类与细胞膜磷脂多不饱和脂肪酸的反应制备了大量的有毒脂质过氧化产物，脂质过氧化产物的持续作用破坏了细胞膜结构的完整性，导致信号转导异常、促进凋亡基因的激活、诱导细胞凋亡、破坏线粒体的呼吸功能以及扰乱能量代谢等，对生物体造成极大伤害[12]。超氧化物歧化酶是最重要的抗氧化酶和氧自由基清除剂之一，可以保护细胞免受氧自由基的损害。在脑缺血再灌注前立即使用右美托咪定，超氧化物歧化酶水平会显著升高，丙二醛水平则显著降低[10]，表明右美托咪定可以促进脑缺血再灌注损伤过程中清除氧自由基的能力，减少氧自由基的产生和其他内源性有害因子，发挥脑保护作用，有效保护神经元功能；线粒体KATP通道的开放可使钾离子内部流动加速，电压依赖性钙离子通道关闭，导致钙离子内部流动减少，线粒体钙离子超载和活性氧类释放；线粒体KATP通道的开放还可以增加基质的线粒体渗透压，维持细胞膜电位的稳定性；因此，脂肪酸氧化和电子转移过程顺利进行，使ATP产生增加，可减少大鼠脑梗死面积；在使用特异性线粒体KATP通道阻滞剂后，给予右美托咪定的脑缺血再灌注损伤大鼠脑的保护作用减弱，也验证了这一观点[10]。

Minaei和Haghdoost-Yazdi[13]通过研究指出，右美托咪定可激活KATP通道，从而降低对帕金森病的诱导作用。钾通道还可介导心房钠尿肽、西地那非、硫化氢及褪黑素等物质的神经保护作用[14-17]。Sun等[18]的研究发现，含有Kir6.2亚基的KATP通道对预防脑缺血的神经保护起重要作用。另有研究者通过含Kir6.2亚基的KATP通道过表达的小鼠进一步证实了Kir6.2亚基在针对缺氧缺血的神经保护中的关键作用[19]，但其他亚基在神经保护中的作用仍需进一步评估。因含有Kir6.2亚基的KATP通道在大脑中普遍表达，故右美托咪定可发挥对脑缺血的保护作用。

除传统的KATP通道外，Chen等[20]通过对处理后的小鼠的神经元进行实验，发现右美托咪定的药理作用不局限于α2肾上腺素能受体，还可对多种离子通道发挥作用，增加G蛋白偶联内向整流钾离子电流，并抑制超极化引起内向电流，在分化的NG108-15神经元细胞中，右美托咪定以剂量和状态依赖性方式对钾离子电流产生抑制作用。

2.2内分泌系统 先前的研究证实，肾上腺素和可乐定(α2肾上腺素能受体激动剂)可通过G蛋白依赖的机制抑制胰岛β细胞的电活动，从而抑制胰岛素的分泌[21]。Kodera等[22]对大鼠进行研究发现，右美托咪定和美托咪定通过作用于α2肾上腺素能受体与百日咳毒素敏感的鸟苷三磷酸结合蛋白通道，导致钾通路的活化及钙离子通路的抑制，从而抑制胰岛素的分泌；但给予大鼠KATP通道特异性阻滞剂后，美托咪定抑制胰岛素分泌的程度未受到影响，表明KATP通道未参与美托咪定相关的胰岛素分泌抑制。与此同时，有研究发现，右美托咪定可通过Kir6.0亚基对大鼠血管平滑肌细胞的血管KATP通道产生直接的抑制作用，并进一步导致血管收缩[23]。这可能与不同组织中KATP通道组成的不同有关。

2.3循环系统 在循环系统中，肺动脉高压是一个罕见但不断进展的临床问题。长期以来，人们一直认为钾通道活性降低是肺动脉高压潜在的病理学基础[24]。Liu等[25]的研究证实，右美托咪定预处理可通过抑制炎症途径来保护脂多糖诱导的急性肺损伤，潜在的机制可能是右美托咪定部分上调了caveolin-1的表达，这可能与KATP通道有关。电压依赖性钾通道是肺动脉平滑肌细胞兴奋性的关键调节剂，与肺动脉高压相关的多种刺激(低氧、厌食等因素)均可降低肺动脉平滑肌细胞的电压依赖性钾通道电流[24]。编码KATP通道基因的突变可以导致肺动脉高压，但目前关于突变相关的机制尚未明确。KATP通道激动剂可导致血管平滑肌舒张，进而对肺动脉高压有一定的治疗效果。但传统的KATP通道开放剂在扩张肺血管的同时还可引起高血容量，从而加重肺动脉高压。因此，治疗药物的重要性是特异性作用于肺血管，避免对全身系统产生继发性的代偿性血容量增加。右美托咪定因对KATP通道有一定的激活作用，故对肺动脉高压可能有治疗效果，但目前尚无治疗肺动脉高压的相关研究[26]。

目前的研究证实，右美托咪定可减轻心肌的缺血再灌注损伤，其机制主要涉及增强糖原合酶激酶3β的磷酸化[27]、调节乳酸信号的级联反应[28]以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路[29]和腺苷酸活化蛋白激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶信号通路[30]等，但尚未证实上述机制是否与KATP通道相关，尚需进一步研究。

3 右美托咪定对不同组织系统钙通道的作用

心肌的缺血再灌注损伤是缺血性心脏病或心脏手术后患者发病或死亡的主要因素[31-32]。目前已有相关研究分析了参与心肌缺血再灌注损伤过程中的各种分子和细胞机制[33-34]。其中，细胞内钙离子的超负荷是导致心肌细胞凋亡和细胞死亡的关键因素[35]。已有相关研究证实，右美托咪定可改善心脏术后患者的预后并降低病死率[36]。在缺血前，对心肌缺血再灌注的大鼠模型使用右美托咪定可通过激活α2肾上腺素能受体而抑制炎症反应，进而减少心肌梗死的面积[37]。但右美托咪定是否通过调节钙离子信号的转导发挥心脏保护作用目前尚不清楚。有研究表明，右美托咪定的预处理可通过抑制炎症并激活α2肾上腺素能受体下调Toll样受体4髓系分化的应答因子来减少心肌缺血再灌注损伤[37]。Yuan等[38]研究表明，心肌缺血再灌注损伤期间，钙离子的超负荷是由于心脏兰尼碱受体2的功能异常所致，而右美托咪定的预处理可通过抑制兰尼碱受体2的磷酸化而抑制钙离子的超负荷，进而抑制细胞凋亡并发挥保护作用。

脑缺血可引起活性氧自由基增加，而后引起钙离子稳态的异常，进而影响线粒体的功能及细胞的凋亡[39-40]。Akpnar等[41]通过对大鼠的研究发现，右美托咪定可能会在神经元中抑制瞬时受体电位M2和瞬时受体电位V1通道的激活，进而减少氧化应激、减少凋亡因子线粒体膜去极化以及钙离子的内流。

为探究右美托咪定对成年大鼠心室肌细胞L型钙离子电流(ICa-L)的影响，Zhao等[42]对大鼠的心室肌细胞进行实验，发现右美托咪定可以减弱ICa-L，减缓钙通道的活性，延长通道失活的恢复时间，从而减少钙的内向流动，因此可能对心肌收缩力和心脏电活动有负面影响，而α2肾上腺素能受体抑制剂育亨宾可以减弱右美托咪定对ICa-L的抑制作用，表明右美托咪定对ICa-L的抑制可能是由α2肾上腺素能受体介导的。Pan等[43]研究了右美托咪定对窦房结的影响，发现窦房结中正常起搏细胞的动作电位幅度以剂量依赖性方式被右美托咪定降低，而0期去极化主要是L型钙通道参与，这表明右美托咪定可能对钙离子通道起抑制作用，且因窦房结上没有α2肾上腺素能受体，故右美托咪定无法通过α2肾上腺素能受体在窦房结上发挥作用，表明在窦房结中右美托咪定可通过对离子通道的作用影响动作电位。Alekseev等[44]提出，心肌细胞中α2肾上腺素能受体的激活通过一系列途径抑制了ICa-L，同时还会造成向内整流的钾通道的开放。

心脏和脑组织缺血再灌注损伤的一个重要机制是钙离子的超负荷，而右美托咪定能调节钙离子通道的磷酸化和去磷酸化，抑制钙离子内流，减轻组织钙超载，从而发挥保护作用。

4 右美托咪定的抗心律失常作用

临床对围手术期患者应用右美托咪定可起到减慢心率的作用。Chrysostomou等[45]的研究对先天性心脏病术后的0～17岁儿童应用右美托咪定，结果发现，与对照组相比，应用右美托咪定组的患儿心率显著降低。而另一项研究发现，与对照组相比，右美托咪定组和胺碘酮组患者术后交界性异位心动过速的发生率均显著降低[46]。Turan等[47]的研究证实，心脏术后患者使用右美托咪定镇静与房性心律失常的风险降低相关。大部分术中快速性心律失常是由外科手术刺激导致的儿茶酚胺过量释放引起，右美托咪定通过肾上腺素能突触中突触前膜的负反馈抑制作用，可有效防止儿茶酚胺释放，对快速性心律失常起到抑制作用[48]。此外，右美托咪定还可通过对迷走神经以及脑咪唑啉受体的作用而发挥抗心律失常作用[49]。右美托咪定与较低的心率和术中较少的心率变异性相关，也可有效抑制由苯丙胺和可卡因等引起的心律失常及内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤)[50]。在高儿茶酚胺能状态下，使用β受体阻滞剂是不恰当的，因为β受体阻滞剂可消除左心室的收缩力，使儿茶酚胺的血管收缩性α效应不受阻碍，这可能会导致严重的心排血量降低，并伴有心源性休克和终末乳酸性酸中毒[51]。与使用β受体阻滞剂相比，使用右美托咪定降低心率是一种较为安全的方法，但与其他抗心律失常药物(如胺碘酮)联合应用时可能会出现心搏骤停等不良反应[52]。因此，仍需进一步明确右美托咪定作为抗心律失常药物的禁忌证。

5 小 结

右美托咪定可对钠通道起抑制作用；同时，右美托咪定通过对L型钙通道及兰尼碱受体2等受体的作用，抑制钙离子的超负荷，进而发挥对缺血再灌注损伤的保护作用；右美托咪定还可激活KATP通道及电压依赖性钾通道，在神经系统中发挥对缺血再灌注的保护作用以及降低对帕金森病的诱导作用；而右美托咪定作用于胰岛β细胞可抑制胰岛素的分泌，对急性肺损伤也有一定的保护作用，但相关机制目前尚未完全阐明，仍需进一步的临床试验证明。在临床实践中，右美托咪定还具有减慢心率及抗心律失常等作用，但尚需进一步的研究以明确其与其他抗心律失常药物联用时疗效的评估以及相关的不良反应。