骨钙素与冠心病之间相关性的横断面研究

马骏，官学强

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 心血管内科，浙江 温州 325027）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已然跃居成为全球范围内最常见的死亡原因[1-2]。在我国，冠心病发病率呈急剧上升趋势[3]，因此对易患冠心病的中高危人群进行早期识别和干预以期降低冠心病的发病率已成为当务之急。目前，识别和干预冠心病易患人群的主要手段就是通过患者具有的心血管危险因素来评估其将来发生心血管事件的危险性，从而给予相应的预防及治疗措施。这些危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病及吸烟。但有资料表明，在冠心病患者中有62%的人群没有或仅有上述一项危险因素，据此来筛选冠心病易患人群会遗漏许多原本可以从预防措施中获益的人群[4]。

骨钙素是含有γ-羧基谷氨酸的维生素K依赖性蛋白，是由成骨细胞和成牙本质细胞合成并分泌的一种非胶原蛋白，是构成骨基质的重要成分之一[5]。已有越来越多的证据证明骨钙素与动脉粥样硬化及其他心血管疾病直接相关[6-10]。一些观察性研究发现，血清骨钙素的降低与外周动脉及冠脉硬化的严重程度明显相关[11-15]。现今有关骨钙素和冠心病之间关系的临床研究仍然较少，本研究旨在寻找骨钙素和冠心病之间在心绞痛患者中存在的可能联系。

1 对象和方法

1.1 对象 本试验方案已由温州医科大学附属第二医院伦理委员会确认并通过。入选以心绞痛（包括典型或者非典型心绞痛）为主诉并且需要进一步行诊断性冠脉造影术的患者。排除标准：①患者此次胸痛伴有心肌酶学升高，包括肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高；②患者此次胸痛伴有静息下心电图提示心肌缺血的动态变化；③既往通过冠脉造影术已明确诊断为冠心病；④既往曾接受冠脉搭桥手术或者心脏移植术；⑤肾功能不全或者血肌酐升高；⑥严重肝功能衰竭、肿瘤患者、HIV感染者、继发性骨质疏松疾病；⑦因生理或心理原因不能语言交流的患者。入选人群经签署知情同意书后进行冠脉造影术。基于冠脉造影结果，入选者如发现有冠状动脉急性闭塞病变或者左冠状动脉主干病变，将不纳入本研究的结果分析中。

1.2 影像学检查 冠脉造影术采用Judkins法[16]，并留取左侧冠状动脉系统图像至少5帧和右侧冠状动脉系统图像至少2帧。对冠脉造影结果中全部27个冠脉节段中任一个血管内径狭窄的评判由2位经验丰富的冠脉造影医师在不知晓患者骨钙素结果的情况下独立完成。对于存在歧义的冠脉病变，将在第三位经验丰富的冠脉造影医师的协助下进行最终的判定。

1.3 实验室以及临床指标 入选者入院时询问病史，包括：高血压病（既往已知的高血压病或≥2次血压测量示收缩压≥140 mmHg或者舒张压≥90 mmHg）；糖尿病（既往已知的糖尿病或者任意一次空腹血糖超过126 mg/dL）；冠心病；吸烟史。血压值采用患者静坐超过10 min后测量的至少2次的血压的平均值。受检者空腹12 h后，于上午6:00-8:00时抽取前臂静脉血，离心，抽取血清，采用电化学发光法检测骨钙素（N端中分子）。其他采取空腹血测定血液生化指标，包括血肌酐（serum creatinine，Cr）、空腹血糖以及血脂四项[甘油三脂（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]水平。实验室指标检查均由温州医科大学附属第二医院中心实验室完成。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料采用±s表示，2组比较采用t检验；非正态分布采用M（P25，P75）表示，2组比较采用秩和检验；分类资料以百分比表示，采用χ2检验或费舍尔确切概率法；采用logistic回归分析患者骨钙素与冠心病之间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 2017年12月至2019年6月，共365位连续就诊的既往无冠心病病史的并同意进一步行诊断性冠脉造影的心绞痛患者进行了筛选，其中317位入选患者进入本研究的最终数据分析，年龄（67.5±9.0）岁，男176例，女141例。入选患者基本情况见表1。

2.2 冠心病组与非冠心病组之间传统危险因素的比较 全部317位心绞痛患者，174例（54.9%）经冠脉造影诊断为冠心病。与非冠心病组相比，冠心病组的年龄更大，吸烟比例更高，并且糖尿病比例更高（P＜0.05）。但2组间的BMI、高血压、高胆固醇血症比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。入院时收缩压和舒张压数值，血TG、TC、LDL-C、Cr水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；冠心病组的空腹血糖水平高于非冠心病组，HDL-C水平则低于非冠心病组（P＜0.05）。见表1。

2.3 骨钙素血清水平与冠心病之间的单因素和多因素分析 与非冠心病组相比，冠心病组的骨钙素水平相对较低（P＜0.01），2组间血清25-羟维生素D与血钙、磷水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。全部317位心绞痛患者按整体人群的骨钙素血清水平分成3组，低浓度（4.79～13.11）ng/mL，中浓度（13.12～18.29）ng/mL，高浓度（18.30～48.39）ng/mL，见表1。单因素分析显示，与骨钙素低浓度组相比，骨钙素高浓度区间组的冠心病风险呈显著下降趋势（P＜0.01），并且骨钙素与冠心病呈负相关（OR=0.91，95%CI=0.89～0.94，P＜0.01）。多因素分析显示，经调整年龄、性别、BMI、高血压病、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，与骨钙素低浓度区间组相比，骨钙素高浓度组的冠心病风险仍存在显著下降趋势（P＜0.01），骨钙素仍可独立预测冠心病风险（OR=0.93，95%CI=0.90～0.96，P＜0.01）。见表2。

3 讨论

对于冠心病患者来讲，疾病的诊断以及严重程度的判断在后续治疗中扮演着极其重要的角色，比如越高危的患者需要越积极的诊断和治疗，包括可能的血运重建。本研究试着寻找骨钙素与冠心病之间在心绞痛患者中的关系，结果发现，经调整传统冠心病危险因素后，骨钙素与患者的冠心病风险呈负相关趋势，并且可独立预测冠心病风险。

表1 纳入人群一般情况

表2 单因素与多因素回归分析骨钙素与冠心病之间关系

骨钙素的主要生理功能是参与骨代谢的调节，因此常被作为反映骨代谢状态的一个特异而灵敏的指标，是评估骨转换率及骨形成的特异性标志[17-18]。早在上世纪90年代就有研究发现，在动脉粥样硬化性疾病患者血清中可检测到骨钙素，提示骨钙素可能与动脉粥样硬化及其他心血管疾病直接相关[7，19]。在动物实验中，MGP（matrix gla protein）基因敲除的小鼠可发展为广泛的动脉粥样硬化而迅速致命，说明MGP具有抗动脉钙化的作用[11]。同时，无论在正常或动脉粥样硬化的血管中，骨钙素的表达与MGP均呈紧密的正相关关系[7]。并且，在人类动脉内膜切除术的颈动脉样本中均可检测到骨钙素的存在[18]。临床上，在动脉粥样硬化患者的血清和钙化的斑块中均可发现有骨钙素的异常表达[20]，血清骨钙素随动脉粥样硬化的进展表现为不同程度的降低，而动脉壁内骨钙素则随动脉粥样硬化的进展表现为不同程度的升高。PENNISI等[12]发现，血清骨钙素的降低与动脉粥样硬化的严重程度明显相关。TACEY等[20]经系统回顾文献后认为，有足够证据可以证明骨钙素与动脉粥样硬化之间存在联系。

既往已有一些研究发现骨钙素与冠心病相关，但存在争议。一项纳入1 319例的前瞻性研究发现，骨钙素可以作为致命性和非致命性心血管疾病的独立预测因子[21]，但该研究仅限于老年人，且该研究并未明确阐述骨钙素与冠心病之间的关系。另一项于日本开展的队列研究发现，经调整混杂因素后，血清骨钙素与心血管疾病之间不存在统计学意义上的相关性，但其同样未明确骨钙素与冠心病之间的联系[22]。在中国男性人群中，一项研究发现骨钙素与冠心病严重程度呈负性相关[23]，但并未纳入女性患者。本研究结果发现，冠心病组人群血清骨钙素水平明显低于非冠心病组，单因素和多因素分析显示，血清骨钙素水平越高，冠心病风险越低（P＜0.01）。并且骨钙素在调整传统冠心病危险因素后，可以独立预测冠心病风险。我们的结果提示，骨钙素水平与冠心病呈负相关，骨钙素是冠心病的保护性因素。

本研究的局限在于样本量相对偏少，在以后的研究中可适当扩充人群样本量以验证本研究的结果，且本研究性质为横断面研究，尚需前瞻性研究进一步明确。