早发型和晚发型老年哮喘及老年慢性阻塞性肺疾病的FeNO变化及意义

全多多，刘晓，戴元荣

（1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 病理科，浙江 温州 325027；2.浙江中医药大学附属温州中医院 急诊医学科兼重症医学科，浙江 温州 325000；3.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 呼吸内科，浙江 温州 325027）

哮喘发病的年龄分布呈“U”曲线，即两头高、中间低，老年期是哮喘发病的第二个高峰期[1]。随着全世界人口老龄化问题加重，老年哮喘发病率逐渐升高[2]。老年哮喘因临床症状不典型、重视不足等，易被漏诊或被误诊为慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），误诊率高达46.03%[3]。老年哮喘指年龄＞60周岁的哮喘患者，其中初始发病年龄＞60周岁的老年哮喘（国外为＞65周岁）称为晚发型老年哮喘（late-onset asthma，LOA）；起病于儿童和青中年时期，延续至老年时期，称为早发型老年哮喘（long-standing asthma，LSA）[4]。与LOA相比，LSA患者具有更典型的哮喘症状、较严重的气道炎症及较差的肺功能[5]。但也有专家认为LOA的肺嗜酸性粒细胞水平比LSA明显升高，肺功能更差[6]。目前对LSA和LOA的研究还尚未形成公认的结论。呼出气一氧化氮（fractionted exhaled nitric oxide，FeNO）是一项广泛适用的气道炎症检测技术，具有无创、定量、安全、非侵袭性、检测简单方便等优点，可广泛地运用在老年人群中，有效评估气道炎症反应严重程度。本研究通过比较老年人群的呼出气FeNO水平、肺功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC），研究FeNO在老年哮喘和老年COPD之间及LOA和LSA之间的差异。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年6月在温州医科大学附属第二医院育英儿童医院就诊的轻中度老年哮喘患者68例、老年COPD（COPD组）患者53例和无呼吸系统疾病的非吸烟健康老年体检者（对照组）34例；老年哮喘患者组中LSA组（起始发病年龄＜60周岁）42例，LOA组（起始发病年龄≥60周岁）26例。

老年哮喘组患者符合GINA2019的哮喘诊断标准[7]，且年龄≥60岁。COPD组患者均符合2019年GOLD指南制定的的COPD诊断标准[8]，且年龄≥60岁。排除标准：①近1个月有全身激素使用史；②近1个月有明显过敏性鼻炎发作史；③近1个月有明显感染症状，包括呼吸道感染及其他系统的感染；④不能配合相应检查的患者。

对照组纳入标准：①年龄≥60岁，无吸烟史；②最近1个月内无上、下呼吸道感染病史；③无慢性呼吸道疾病，无其他系统严重疾病史；④依从性好，能配合各项检查，如肺功能、FeNO测定；⑤肺功能正常。排除标准：①近1个月有全身激素使用史；②近1个月有明显过敏性鼻炎发作史；③近1个月有明显感染症状，包括呼吸道感染及其他系统的感染；④不能配合相应检查的患者。各组入选者均长期居住温州，环境因素、生活习惯均无明显差异。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有入组者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 FeNO水平测定：根据ATS/ERS的专门委员会推荐的FeNO标准化测定指南（下呼吸道与鼻呼出NO在线与离线测定技术标准指南）进行测定[9]。采用标准化的测量仪器，受检对象吸入无NO的气体达肺总量后呼出肺内气体，要求呼气时流速维持50 mL/s，使呼出气体达到一个稳定的平台期，获得测量结果，检测结果FeNO以ppb为单位。

1.2.2 肺功能检查：根据ERS制定的标准，用德国耶格公司J EAGER MASTERSCREEN肺功能测定仪对所有入组者进行肺功能测定，主要评价指标为FEV1/pred%、FEV1/FVC，重复测3次，取最佳值。检查前48 h内未使用吸入糖皮质激素、茶碱类及支气管扩张剂。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析。所有数据均进行正态性检验，计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方法分析；组间两两比较时，方差齐性者用LSD检验，方差不齐者则用Dunnett’T3检验；两变量的相关分析用Pearson直线相关法分析法；根据FeNO水平得出相应的敏感度和特异度，进行ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 3组的身高、体质量差异均无统计学意义（均P＞0.05）。COPD组的年龄大于老年哮喘组和对照组（P＜0.05）；LSA组与LOA组年龄、性别和吸烟比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1-2。

表1 老年哮喘组、COPD组及对照组基本特征比较

表2 LSA和LOA组基本特征比较

2.2 各组FeNO检测结果和肺通气功能的比较 老年哮喘组、COPD组的肺通气功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC）均低于对照组（均P＜0.05），且老年哮喘组的肺功能优于COPD组（P＜0.05）；老年哮喘组的FeNO值高于COPD组和对照组（P＜0.05），且老年哮喘组FeNO值明显高于COPD组（P＜0.05），而COPD组的FeNO值与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。LSA组的FeNO值高于LOA组（P＜0.05），见表3。LSA组与LOA组的肺功能差异无统计学意义（均P＞0.05），2组病程差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。老年哮喘组、COPD组和对照组的FeNO值与肺功能均无显著相关性（均P＞0.05）。LSA组和LOA组的FENO水平与肺功能均无明显相关性（均P＞0.05）。见表5。

表3 老年哮喘组、COPD组及对照组肺通气功能和FeNO水平比较（±s）

表3 老年哮喘组、COPD组及对照组肺通气功能和FeNO水平比较（±s）

与对照组比：aP＜0.05；与COPD组比：bP＜0.05

组别 n FeNO（ppb）FEV1/pred% FEV1/FVC（%）对照组34 13.1±8.6 93.3±17.4 79.5± 8.6 COPD组 53 13.5± 7.0 63.6±24.5a60.3±14.7a老年哮喘组68 29.3±18.7ab 86.7±21.1ab 71.3±15.4ab F23.491 24.875 25.951 P＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.3 应用FeNO鉴别诊断LSA和LOA的价值 根据不同的FeNO界值所对应诊断的敏感度和特异度描绘ROC曲线，见图1。ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.707，95%CI为0.58～0.83。FeNO的最佳界值为35 ppb，以FeNO＞35 ppb为折点鉴别诊断LSA和LOA喘患者的敏感度为41%，特异度为88%。

3 讨论

哮喘和COPD是两种不同的慢性气道炎症性疾病，但老年哮喘与老年COPD患者临床症状极为相似，在临床实践中常常难以区分，易被误诊。老年哮喘患者诊断困难，易急性加重，且加重易危及生命，治疗效果差。老年患者根据初始发病年龄（是否≥60岁）可分为LSA和LOA。有研究显示哮喘病程时间影响老年哮喘患者的气道重塑，长期病程可导致气道气流受限，且逐渐加重致不可逆[10]。但在本研究中，LSA和LOA的肺功能无明显差异，提示老年哮喘患者的病程年限对LSA和LOA患者的肺功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC）影响基本无明显差异；老年哮喘气道重塑可能还与哮喘炎症类型（如中性粒细胞型哮喘等）、治疗是否合理合规有关。FeNO水平与嗜酸性粒细胞炎症水平有良好相关性[11]，能有效评估气道炎症程度，是一种无创、有效、特异的气道炎症检测技术，广泛用于哮喘及COPD等多种气道疾病。目前，老年哮喘患者的肺通气功能和气道炎症水平的差异需进一步研究探讨；老年哮喘和老年COPD患者之间的FeNO水平差异及LSA和LOA的FeNO水平及肺功能差异均未明确。

表4 LSA组、LOA组肺通气功能及FeNO水平比较（±s）

表4 LSA组、LOA组肺通气功能及FeNO水平比较（±s）

组别n病程（年）FeNO（ppb）FEV1/pred% FEV1/FVC（%）LSA组 42 19.8±13.1 33.7±20.4 88.9±19.2 71.5±17.6 LOA组26 3.8± 3.9 22.3±12.9 83.3±24.0 71.1±11.0 t -7.420 2.830 1.066 0.604 P＜0.001 0.016 0.290 0.548

表5 组内患者FeNO水平与肺通气功能的相关性分析

图1 应用呼出FeNO鉴别诊断LSA和LOA的ROC曲线

本研究联合FeNO和肺功能检测，对比老年哮喘和老年COPD、LSA和LOA的组间差异。结果发现，老年COPD患者的肺通气功能明显低于老年哮喘患者（P＜0.05），而老年哮喘组与对照组的肺功能无明显差异（P＞0.05），提示老年COPD患者存在气流不可逆受限；老年哮喘组FeNO值明显高于COPD组（P＜0.05），而COPD组的FeNO值与对照组无明显差异（P＞0.05），提示老年哮喘患者气道炎症水平较高，可能与老年哮喘气道炎症以嗜酸性粒细胞性炎症为主有关，也提示老年哮喘更能从吸入糖皮质激素治疗中获益，可获得更好的治疗效果。由此，FeNO和肺功能检测有助于鉴别老年哮喘和老年COPD患者。吸烟主要引起哮喘以中性粒细胞为主的内型改变，促使气道炎症发展及气道重塑，加重哮喘严重程度，影响治疗效果[12]。但本研究对老年哮喘患者进一步分组研究发现，LSA组的FeNO值高于LOA组（P＜0.05），但2组吸烟比例无明显差异（P＞0.05），且LSA组与LOA组肺功能无明显差异，提示LSA、LOA患者气道炎症水平与吸烟无明显相关，可能与哮喘初始起病年龄有关。LSA组的FeNO较LOA组升高，提示LSA和LOA患者的哮喘内型不同，MADEO等[13]认为LSA的气道炎症以嗜酸性粒细胞为主，LOA则以中性粒细胞炎症为主，其具体差异有待进一步研究。本研究中LSA组的FeNO值为（33.7±20.4）ppb，而LOA组的FeNO值为（22.3±12.9）ppb，KUNISAKI等[14]发现FeNO＜25 ppb时糖皮质激素治疗不敏感，因此，推测LSA患者对吸入糖皮质激素治疗更有效。监测FeNO水平，有助于评估老年哮喘对激素治疗的敏感性。

各组FeNO值与肺功能相关性的研究表明FeNO是一项独立的气道炎症指标，不受肺功能影响，且气道阻塞情况与气道炎症水平无明显相关，FeNO联合肺功能有助于辅助诊断老年COPD患者；但是，FeNO值不能有效评估老年COPD患者气道炎症水平，需联合其他指标。此外，利用ROC曲线对LOA组和LSA组的FeNO界值进行分析，选取敏感度和特异度均较高的最佳临界值，结果发现ROC的AUC为0.707，提示本诊断试验有较好的准确性；以FeNO＞35 ppb为诊断界值协助诊断LSA和LOA的敏感度为41%，特异度为88%，这有利于将FeNO检测运用于LSA和LOA的临床鉴别诊断，从而辅助治疗效果评估。

综上所述，FeNO检测能有效判断老年哮喘患者的气道炎症水平，评估老年哮喘病情和治疗效果，以FeNO＞35 ppb为诊断界值鉴别LSA和LOA，且与肺通气功能之间无显著相关；FeNO检测联合肺功能检测有助于老年哮喘和老年COPD的鉴别诊断。