甲状腺微小乳头状癌的诊治进展

岳林先，陈 琴

(四川省医学科学院·四川省人民医院超声科，四川 成都 610072)

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，TPC)发生率是增长最快的恶性肿瘤，在过去30年里TPC呈三倍增加，美国每年增加6500个TPC患者[1]。韩国数据库显示全民癌症发生率，在1999～2010年所有癌症每年增长3.3%，其中甲状腺癌发生率每年增长24.2%；在2010年，甲状腺癌年龄标化的发病率在男性为52.7/10万，女性为87.4/10万；TPC是韩国15～35岁人群中最主要的恶性肿瘤[2]。在甲状腺恶性肿瘤中一半以上是甲状腺微小癌(thyroid microcarcinoma，TMC)，指直径小于10 mm的甲状腺癌；本文特指甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)，美国有大约1700万人尚不知自己患有PTMC[3]，依此比例中国大约有8000万人患有PTMC[4]。人群中患有PTMC是一普遍现象，在早年的尸检中检出TPC高达35%～50%，尽管TPC成倍增加，但甲状腺癌致死率在过去40年中始终保持不变，TPC的死亡率0.5%～1%，PTMC的死亡病例约0.5/10万[5]。

在10年前，因为医师对恶性肿瘤的认识和患者对癌的恐惧，PTMC行甲状腺手术切除率达100%，甲状腺全切率达97%，半叶切除率达94%[6]。甲状腺切除给患者带来诸多问题，如甲状旁腺损伤、声音嘶哑，钙磷代谢失常，终身甲减替代服药，手术瘢痕导致生活质量下降等等[7]。通过近20年的探索和对PTMC的认识，反思甲状腺结节的过度诊断和PTMC的过度治疗。虽然绝大多数PTMC进展缓慢，治疗效果良好，但仍有少部分高风险PTMC发生侵袭性和远处转移，对高风险者手术对低风险者采取动态观察或称主动监测(Activesurveillance，AS)被逐渐接受[8]。在超声引导下对可疑恶性结节行细针穿刺(fine needle aspiration biopsy，FNAB)，并检测癌灶的侵袭性因素如BRAF基因[9]。近年来微创甲状腺手术如腔镜甲状腺手术和热消融治疗的开展，受到医生和患者的欢迎，也颇受质疑[10]。

1 高风险PTMC的因素

1.1 年龄和性别PTC发生于各个年龄段，但好发于年轻人，年轻人的PTC发展快转移早。15岁以下儿童发生的PTMC生长快，容易发生颈部淋巴结转移，临床见到多例最小5岁甲状腺癌已经发生双侧颈部淋巴结转移[11]。15～35岁甲状腺癌发生率较高，有部分青年女性是孕前偶然检出甲状腺癌。多位作者研究PTMC风险因素与年龄的关系，设置年龄为40、45、55岁做两组对照，多数报道45岁以下的PTMC包膜浸润和颈部淋巴结转移高于45岁以上患者[12～15]，仅Wang等得出≥65岁组恶性风险高于对照组，老年人的术后复发率、颈部淋巴结转移率都高于<65岁组[16]。甲状腺结节好发于女性，但男性甲状腺结节的恶性率高于女性，男性PTMC更容易发生颈部淋巴结和远处转移。多数研究提出患者低龄和男性是高风险PTMC的独立因素[12～15]。

1.2 癌灶大小WHO将PTC最大直径≤10 mm定义为TMC[17]，是指检出时结节的大小。PTC都是由TMC发展而来，具有发展缓慢治疗效果好的特点。任何恶性病变都具有浸润、转移、由小到大这一发展过程，部分PTMC也会发生浸润和转移，结节越大浸润和转移概率越高。研究者们探索恶性风险与癌灶大小的关系，以直径4、5、6和8 mm为界对比研究，多数研究以直径5 mm为截点，通过手术和病理证实直径≥5 mm组PTMC颈部淋巴结转移率高于直径<5 mm组，得出结论是癌灶越大越容易发生甲状腺外浸润和颈部淋巴结转移[18～21]。少数小于5 mm、甚至2～3 mm的PTMC已发生颈部淋巴结转移，提示PTMC不是早期癌，也不是低风险癌，支持PTMC要积极干预的临床观点。车娜等临床病理报告PTMC细针穿刺结果，无法诊断22%，意义不明确30.62%%[22]，结节小于5 mm穿刺阳性率较低，ACR建议4类结节直径15 mm、5类结节10 mm才行FNA[23]。东亚人的甲状腺小于西欧人，大于10 mm结节已经突向包膜，以目前国内情况TI-RADS 4b类结节直径7 mm为穿刺临界值较合适，能明显提高穿刺的阳性率也不耽误治疗。

1.3 生长速度恶性程度高的PTMC进展快，如果6～12个月内癌灶体积增大≥50%，边缘增加>2 mm或最大直径增加≥3 mm，为高风险PTMC，应该采取积极的治疗措施。如果在5年的监测中可疑结节无增大者认为低风险，可以延长观察期，采取安全的保守治疗措施[1，23]。

1.4 结节位置高风险PTMC易向腺外浸润。PTMC位于包膜上或突向包膜外，易侵犯周围组织和发生颈部淋巴结转移。位于甲状腺峡部的PTMC容易发生淋巴结转移，因峡部前后径约3～5 mm，结节很容易突出包膜外[24]。位于甲状腺上、下极也容易侵犯包膜发生淋巴结转移，甚至转移至对侧颈部淋巴结[25]；PTMC位于甲状腺后方近包膜处很容易侵犯气管韧带发生粘连。位于危险三角的PTMC，发生声音嘶哑增加手术难度。所谓的危险三角是指甲状腺与气管食管构成的区域，喉返神经、迷走神经走行于此，甲状旁腺也可能位于此，容易粘连和导致手术损伤[8]。

Lee研究包膜处PTMC和边缘模糊的PTMC评价浸润风险，以结节中心距离甲状腺包膜≤5 mm为包膜处结节(pPTMC)，以有模糊边缘结节与病理微浸润(mETE)对照，通过病理切片和免疫组化染色评估结节的恶性风险。858例PTMC中pPTMC807例(94.1%)和mETE403例(49.9%)。位于包膜处的PTMC有腺外浸润和淋巴结转移的风险，mETE组在病理上显示微浸润，免疫组化染色LAMC2和CD95与对照组有明显差异，进一步揭示mETE代表炎性反应和血管重构，与肿瘤的侵袭性密切有关[26]。

1.5 多发灶和双侧PTMC近年多篇研究报告单侧多发癌灶和双侧癌灶发生颈部淋巴结转移率和术后复发率都高于单侧单个病灶[24，25]。Kaliszewski回顾性研究10年甲状腺手术4716个病例，恶性434(9.2%)例，PTMC177例(3.75%)，单个PTMC 114(64.4%)例，多灶PTMC 48(27.1%)例，双侧PTMC 15(8.5%)例。在单发PTMC 79(69.3%)例，直径<5 mm，35(30.7%)例，直径5～10 mm。多灶PTMC 63例(35.6%)，单侧叶多发48例(27.1%)，双侧叶多发15例(8.5%)。随着时间的推移中多灶性PTMC逐渐减少，2008年、2013年和2016年分别是77.8%，63%和18.4%，双侧PTMC发生率没有改变[27]。

1.6 超声表现超声是检查PTMC的主要手段，直径大、位于包膜和检出颈部(中央区和颈侧区)淋巴结转移是高风险结节。高风险结节的超声特征，如极低回声、边缘模糊和微钙化，Kwak TI-RADS ≥4b类和ACR TI-RADS 5类评分6分以上[28，29]。恶性结节边缘极其模糊、癌灶周缘有“恶性声晕”者，提示恶性程度高侵袭力强。TI-RADS分类未纳入结节的血流信号，因为良性结节血流信号较丰富，而TPC是乏血供，也是超声造影(CEUS)鉴别结节良恶性指标之一，但是有10%～15%的PTMC血流信号丰富，在临床上发现血流信号丰富的TPC生长快，容易发生颈部淋巴结转移和远处转移。血流信号丰富的PTMC应视为高风险，要积极手术治疗[30～32]。

1.7 颈部淋巴结转移PTMC只要发生颈部淋巴结转移就强烈提示是高风险甲状腺癌。大量术前和术后研究，都是以颈部淋巴结转移作为高风险甲状腺癌的指标[7]。术前超声和CT检出颈部淋巴结的敏感性仅9%～15%，难以发现小的(2～5 mm)转移淋巴结。术前未发现颈部淋巴结转移，临床评估为(cN0)，经甲状腺切除和颈部淋巴结清扫发现中央区淋巴结转移(CNM)15%～45%[12～16]。远离甲状腺的淋巴结转移称为“跳跃式”淋巴结转移，在中央区和颈侧区未发现异常淋巴结，可以在Ⅱ区、Ⅴ区、Ⅶ区出现转移淋巴结，偶有可能发生肺和远处组织转移。Goran回顾分析12年的257例PTMC患者，都经甲状腺全切术和颈部淋巴结清扫，颈部淋巴结转移率(LNM)33%，中央区淋巴结转移(CNM)率27%，颈侧区淋巴结转移率20%，跳跃式淋巴结转移6.23%；PTMC癌灶大于5 mm、甲状腺包膜有浸润和男性是LNM的危险因素[17]。术前影像诊断要全面检查颈部各个区域淋巴结，还应该做胸部CT检查胸骨后淋巴结和肺有无转移。

1.8 PTMC侵袭性与肿瘤标记物BRAFV600E的突变是BRAF编码的第600位氨基酸从缬氨酸(V)突变为谷氨酸E，该突变会持续活化下游的MAPK信号通路，促进细胞无限增殖并发生侵袭[9]。BRAF基因作为RAF-MEK-ERK信号转导通路中的重要成员，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作用。BRAFV600E基因突变在甲状腺乳头状癌中的检出率为 66.2%～72.2%，与经典型和预后差直接相关[33]。该研究病例中有84.8%的甲状腺乳头状癌中存在BRAF突变，较以往报道较高。研究建议PTMC在FNA中常规检测BRAF基因，甄别高风险癌灶，选择适当的治疗措施[34，35]。Lee对一组858例PTMC的研究，以有腺外扩展和颈部淋巴结转移为肿瘤侵袭性的标志，94.1%(807/858)例接近甲状腺包膜，其中49.9%(403/807)有微浸润，位于甲状腺中部PTMC有10例颈部淋巴结转移，这10例都有微浸润。PTMC镜下微浸润的LAMC2、CD59和KI-67阳性表达，BRAFV600E突变率69.5%(280/403)，预示肿瘤的侵袭性和预后差。但LEE的研究也发现BREAFV600E在两组中没有明显差异[26]。

2 PTMC是手术还是动态监测

由于甲状腺乳头状癌的可治疗性和较好的生存率而被称为“良癌”或者“惰性癌”，特别是PTMC，绝大多数并不危及患者生命，因此，在过去10年中，已经出现了一种替代的管理方法，即AS，也有研究者称之为“延迟手术”，在监视过程中如果发现肿瘤进展就需要手术[6]。虽然PTMC一般预后良好，但0.5%的患者可能死于PTMC，局部复发率和远处转移率分别为2%～6%和1%～2%。最初由于很难获得有力的证据支持，直到2003年Ito和他的同事才开始执行AS的第一次研究实验。他们的研究前瞻性地跟踪了1465例接受AS的PTMC患者，观察对象是有良好的肿瘤解剖位置、细胞学穿刺病理无高危特征、无淋巴结转移或随访进展迹象的患者。多数患者肿瘤大小稳定，随访5年时超声显示肿瘤增大率仅为5%。此外，191例患者因肿瘤长大和淋巴结转移行手术治疗，只有1例发生肿瘤复发[36～38]。

AS在低风险PTMC管理中是安全和可行的，肿瘤进展相对较少，长期随访中未见远处转移或相关性死亡，尤其受益于未婚未育的青年女性患者，即使是延期手术的患者预后也良好。AS的重大优势就是降低了PTMC的潜在过度治疗，显著减轻了患者和社会的经济负担。同时也可以避免手术相关并发症，如甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤引起声音嘶哑、声带麻痹、和气管内膜插管损伤、麻醉意外等[8]。

3 PTMC的过度诊断和过度治疗

3.1 过度诊断2000年前运用超声检测颈部血管，发现甲状腺结节患病率非常高，近年广泛开展健康体检，甲状腺作为常规超声检查和超声引导的细针穿刺活检(FNA)，新发甲状腺肿瘤肿瘤50%以上是PTMC，导致患者恐癌焦虑和过多过早的甲状腺切除，经过30年的临床观察，逐渐出现了质疑超声检查甲状腺是过度诊断。超声检出了甲状腺结节没有理由不报告，对可疑恶性结节要预警，要做FNA的细胞学诊断，至于采取何种处理措施是临床医师根据患者情况综合考虑。ATA提出PTMC长期观察，ACR提出TI-RADS 4类结节直径>1.5 cm和5类直径>1.0 cm才做FNA，一定程度抑制了过度诊断并延迟了甲状腺手术[24，25]，但是，目前国内的专家共识和指南还是建议PTMC采取手术切除[39～41]。

3.2 过度治疗TPC发病率高，但发展缓慢，患者可以终生帯瘤生存，致死率30年没有改变，10年前PTMC患者手术率达100%，双叶全切率达97%，单叶切除率达94%。TPC有浸润、转移和复发等恶性肿瘤的特性，部分病人就诊时癌灶已经达到和超过3 cm，伴颈部淋巴结转移，个别病例癌灶浸润颈部血管神经致严重粘连失去手术机会，甚至远处转移至肺、骨和其他器官[7]。TPC增大和转移都是从PTMC发展而来，加上PTMC有30%的中央区淋巴结转移，不能认为PTMC是早期癌，外科医生强烈主张手术切除甲状腺+颈部淋巴结清扫。2010年前时只要被FNA证实为PTMC就双侧叶全切和中央区淋巴结清扫(CLMD)，2010年后逐渐实行半侧叶+峡部切除+中央区淋巴结清扫[42]。随着大量病例的积累，外科医生对甲状腺手术也逐渐不太激进，Price跟踪8年853例甲状腺切除患者，PTMC125例(14.7%)，对比甲状腺半叶切除(27.2%)和双侧叶全切(72.8%)，平均随访25.5个月，复发、再手术、淋巴结转移以及生活质量，两组之间无统计学差异[43]。甲状腺手术产生局部血肿、喉返神经损伤、损伤甲状旁腺引起钙磷代谢紊乱和永久的甲状腺功能低下；PTMC发生在年轻女性居多，未婚未育，手术留下颈部疤痕和永久性甲状腺功能丧失，致使社会人的生活质量下降。尤其是对2～5 mm的PTMC做甲状腺切除，质疑声不断，认为是外科医生反应过激，冠以过度治疗[10]。日本学者研究医师、患者对扩大甲状腺切除的态度，认为患者恐癌焦虑是部分原因，起决定作用的还是医师[43]。

4 PTMC的中央区淋巴结清扫

PTMC出现颈部淋巴结转移就认为是高风险癌尚有争论。PTMC淋巴结转移最早出现在中央区，或称为前哨淋巴结，既之转移至同侧颈部淋巴结，少数转移至对侧颈部淋巴结或远处淋巴结，称为“跳跃式”(1%)淋巴结转移[44]。中央区淋巴结转移(CNM)率35%左右(12%～41%)，所谓“跳跃式”转移是淋巴结转移至对侧颈部，或距甲状腺较远的区域，如颈部Ⅱ区和Ⅴ区，甚至发生肺和脊柱的转移[45]。对PTMC外科的主流声音是甲状腺切除+中央区淋巴结清扫应该成为常规[46]。多项近10年的回顾性论文对比PTMC甲状腺切除+CN清扫与只甲状腺切除没有清扫CN，患者的复发率、CNM和生存率以及再手术率没有差异，没有做CN清扫者的术后并发症更少、生活质量更高。观察部分PTMC患者中央区淋巴结10年左右没有增大也没有远处转移。如果出现颈侧区淋巴结转移和跳跃式淋巴结转移，不论PTMC大小都应视为高风险须积极手术，而只有中央区淋巴结转移可以长期监测[46，47]。

5 PTMC腔镜手术和热消融治疗

目前，手术治疗是TPC主要的有效治疗手段。但是，外科手术也会带来一些手术并发症，比如甲状旁腺功能低下和喉返神经损伤引起的嘶哑、声带麻痹、气管内膜插管损伤、麻醉意外，切口瘢痕等，这些并发症将会影响患者术后的生活质量[48，49]。随着科学技术的发展，除传统开放式手术方式不断改进外，腔镜手术与机器人手术也相继问世并应用于临床，同时可采用术中神经监测仪等减少对喉返神经的损伤。因此，在保证肿瘤根治的前提下，越来越多的临床医生倾向于开展腔镜甲状腺手术，无论是经口、经腋还是经乳晕入路，有关证据也证实了腔镜辅助甲状腺切除的安全性及有效性[50]。只是腔镜手术技术要求高，手术路径长损伤大。

近10年甲状腺结节的热消融治疗方兴未艾，采用射频或微波针在超声引导下直视进入甲状腺，针尖温度在60～90 ℃，使组织变性坏死甚至碳化，这种“烫死”结节的治疗方法尤其适用于PTMC，具有手术简单损伤小、保留甲状腺功能和术后颈部无瘢痕的优势。对青年患者，尤其是未婚未育的青年女性，采取热消融治疗有其优越性。Lim报告152例射频消融PTMC患者，平均追踪39个月，完全消失91.4%(139/152)，13例没有完全消失，也没有任何生长，无局部复发，无淋巴结和远处转移，无新发癌，无再手术病例，并发症率3%(4/133)，无危及生命的并发症和死亡[51，52]。Zhou报告81例PTMC，36例射频治疗，45例手术切除，平均追踪49.2个月，并发症率(2.8%和5.6%)和复发率(6.7%和6.7%)没有统计学差异[53]。只要掌握好适应证热消融治疗PTMC是有效的和安全的。必须强调，热消融治疗是针对低风险PTMC，必须严格掌握适应症和禁忌症，对侵犯甲状腺包膜和有颈部淋巴结转移的高风险PTMC禁止采用热消融治疗[54，55]。

综上，PTMC发生率和检出率高，术前超声检查可以判断结节的风险程度，低风险者采取长期动态(AS)观察或可避免手术，而高风险者在观察中可延迟手术；对低风险者可以采取热消融治疗，对高风险者可以选择腔镜手术和开放手术；颈部淋巴结转移是高风险的标志，PTMC行甲状腺手术切除和手术是否要做中央区淋巴结清扫目前尚有争论。