肌肉减少症与非酒精性脂肪性肝病

余佳军 曾 欣 谢渭芬

肌肉减少症，亦称肌少症，是指个体出现肌肉质量减少、肌肉力量下降和肌肉功能障碍的一类疾病，其临床表现与肌肉细胞数目减少、体积缩小，肌肉纤维伸缩性下降和肌肉组织间脂肪浸润有关[1-2]。近年的研究[3]表明，肌肉减少症与诸多疾病的预后相关，也是慢性肝病常见的并发症。随着生活习惯的改变和糖尿病、肥胖、代谢综合征的全球流行，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已取代病毒性肝炎成为全球发病率最高的肝脏疾病[4]。近期研究发现，肌肉减少症可能与NAFLD发生、发展和预后相关，以下就该领域的研究进展进行综述。

1 肌肉减少症与NAFLD的相关性

肌肉减少症与NAFLD中的相关性研究始于2013年。Moon等[5]开展了一项包含11 116名体检者的单中心回顾性研究，排除慢性病毒性肝炎(乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性)和乙醇摄入量超过20 g/d的人群后，共纳入9 565例研究对象，利用基于BMI、腰围、血清TG和γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)的模型计算脂肪肝指数(fatty liver index, FLI)，采用生物电阻抗法检测患者的骨骼肌质量(skeletal muscle mass, SMM)和内脏脂肪面积(visceral fat area, VFA)，并获得体重标化的骨骼肌含量，即骨骼肌指数(skeletal muscle index，SMI)；结果发现，SMI、骨骼肌内脏脂肪比(skeletal muscle to visceral fat ratio，SVR)与FLI呈负相关；高FLI人群具有更高的VFA ，更低的SVR和SMI；校正年龄、性别、血清TG水平、糖尿病、高血压和超敏CRP后，SVR最高的人群具有最低的FLI。鉴于既往研究已经证实FLI能够准确评估脂肪肝，上述研究结果表明骨骼肌含量高而内脏脂肪少的患者罹患NAFLD的风险显著下降，而低SMI者NAFLD风险显著增加。2014年，Hong等[6]开展的一项前瞻性研究利用CT检测的肝衰减指数(liver attenuation index, LAI)作为脂肪肝评估标准，发现校正年龄和性别后，LAI、SMI与胰岛素抵抗稳态模型(the homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)、CRP水平、血清TG水平、ALT、体脂含量呈负相关，与HDL-C正相关；多元logistic回归分析表明，即便校正年龄、性别、月经情况、胰岛素抵抗相关指标、CRP水平、活性维生素D水平等指标后，SMI处于下四分位数和上四分位数的患者罹患NAFLD的风险比仍可达5.16。上述结果均表明，肌肉质量减少与NAFLD患病的风险升高相关。此后，Petta等[7]和Issa等[8]在高加索人群的研究中也得出了类似的结论。

早期肌肉减少症的研究多着眼于肌肉质量评估，而近期Gan等[9]的研究则关注了肌肉力量减弱与NALFD之间的关系。在这项包含5 132例患者的横断面研究中，研究者利用超声诊断NAFLD，同时采用双能X线检测的SMI评估肌肉质量，握力评估肌肉力量，发现低肌肉质量和低肌肉力量均为NALFD的独立危险因素(肌肉质量OR为2.57, 95%CI为2.03～3.25； 肌肉力量OR为1.47，95%CI为1.21～1.80)；同时合并有肌肉质量减少和肌肉力量减弱的受试者，NAFLD的发病风险更高；肌肉减少症与肥胖并存者NAFLD发病风险较单纯肌肉减少症或肥胖者高。另一项研究[10]发现，老年男性和绝经后女性肝脂肪变性指数(hepatic steatosis index， HSI)与其平均握力呈负相关，也表明肌肉力量减弱是NAFLD的风险因素。

尽管大部分研究都认为，无论是采用肌肉质量或力量评价，肌肉减少症都与NAFLD风险升高相关，但近期也有研究认为肌肉减少症的评价方法可能影响了对结果的判断。既往研究中，SMI多数采用体重标化，即SMI=SMM/体重，若SMI小于研究人群中年轻个体SMI平均值的两个方差则定义为肌肉减少症。一项研究[11]发现，如果采用体重标化的SMI诊断肌肉减少症，严重肝脂肪变性的患者发生肌肉减少症的风险显著升高(OR=1.73，95%CI为1.31～2.28)；但如果采用身高标化的SMI，即SMI=SMM/身高2(kg/m2)评价肌肉减少症，严重肝脂肪变性的患者发生肌肉减少症的风险明显降低(OR=0.63, 95%CI为0.46～0.87)。因此，如何准确定义肌肉减少症或肌肉萎缩症可能是未来NAFLD营养评估研究的重要问题。

2 肌肉减少症和NAFLD相关肝纤维化和预后的关系

肌肉减少症除与NAFLD发病相关外，也与NAFLD相关肝纤维化的发生，及其预后不良相关。Lee等[12]分析韩国国民健康和营养调查数据库2008-2011年的数据，利用NAFLD肝纤维化评分(NAFLD fibrosis score, NFS)、Fib-4指数(Fibrosis 4 score)和Forns 指数(Forns index)评估肝纤维化程度，发现，肌肉减少症是NAFLD患者发生显著肝纤维化的独立危险因素。随后，Kim等[13]研究表明，肌肉减少症是独立于代谢因素外的NAFLD危险因素；在男性和女性人群中，合并有肌肉减少症的NAFLD患者均较未合并肌肉减少症者呈现出更显著的肝纤维化；这种相关性在>45岁的男性和绝经前女性中更为明显。因此，有必要探讨年龄、更年期状态等因素对于肌肉减少症和疾病相关性的影响。前述研究采用的肝纤维化诊断标准均为无创评估，证据尚不充分，Koo等[14]开展的一项包含309例经肝活组织检查证实为NAFLD患者的研究表明，四肢骨骼肌含量与肝纤维化严重程度呈显著负相关(P<0.001)，合并肌肉减少症的NAFLD患者中明显肝纤维化(≥F2期)的比例为45.7%，显著高于无肌肉减少症者的24.7%(P<0.001)；排除BMI和胰岛素抵抗影响后，肌肉减少症仍与NAFLD患者的肝纤维化程度显著相关(OR=2.05,95%CI为1.01～4.16)。2018年Yu等[15]发表的纳入6项临床试验共计19 024例研究对象的meta分析也表明，不仅患有肌肉减少症者NAFLD的患病风险显著升高(OR=1.29, 95%CI为1.12～1.49)，合并肌肉减少症的NALFD患者肝纤维化程度也更重(OR=1.57, 95%CI为1.29～1.90)。

3 肌肉质量变化和NAFLD之间的关系

除基线骨骼肌质量外，近期研究还发现，骨骼肌质量的变化与NAFLD相关。一项10年的回顾性队列研究[16]纳入了4 398例基线期无NAFLD的患者，10年后进行随访，发现在非肥胖者中，四肢SMI的下降与NAFLD发生密切相关；SMI数值改变(降低)较大的1/3患者罹患NAFLD的风险比SMI数值改变(降低)较小的1/3患者升高1.81倍(95%CI为1.34～2.45,P=0.001)；但是在肥胖者中，上述SMI变化与NAFLD发生的相关性似乎并不显著。另一项长达7年的队列研究[17]发现校正基线期SMI后，在基线期无NAFLD的受试者中，SMI数值改变(降低)较小的1/3患者NAFLD患病风险低于改变(降低)较大的1/3患者，而在基线期已有NAFLD的受试者中，SMI数值改变(降低)较小的1/3患者NAFLD改善率高于SMI数值改变(降低)较大的1/3患者。

4 肌肉减少症影响NAFLD发生和发展的主要机制

肌肉减少症与NAFLD的关联机制尚未完全阐明，目前认为可能与胰岛素抵抗、炎症因子和相关信号通路、肌细胞因子等相关。

4.1 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是肌肉减少症与NAFLD共同的重要发生机制，这可能是肌肉减少症与NAFLD发生相关的主要原因之一。众所周知，胰岛素抵抗不仅导致脂肪分解增加，而且促进游离脂肪酸在肝脏摄取，引起肝内脂肪浸润并抑制肝糖原的输出，继发胰高血糖素血症，加重肝脏和肌肉组织中TG的累积[18]。此外，胰岛素抵抗可导致肌肉组织中线粒体功能障碍，泛素-蛋白酶体途径自噬增强，削弱生长激素和(或)胰岛素样生长因子-1的作用，导致肌肉功能退化、质量下降[19]。

4.2 慢性炎性反应 肌肉减少症和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)患者体内CRP水平普遍较高，提示慢性炎性反应可能是NASH与肌肉减少症的共同病理生理机制之一[20]。NASH进程中，肝脏囤积的脂肪酸氧化产生的大量氧自由基和炎性反应过程中释放的TNF-α和转换生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)可激活细胞表面的Toll样受体-4，加重全身慢性炎性反应，促进蛋白质分解代谢，导致肌肉力量和质量的下降[18]。

4.3 其他机制 其他因素可能也共同参与肌肉减少症和NAFLD的发生，包括肌肉分泌的肌细胞因子(myokines)、IL-6和鸢尾素、肌生成抑制蛋白、脂联素等[21-25]。还有研究表明，NAFLD和肌肉减少症患者中均存在维生素D缺乏，补充维生素D和增强锻炼能够同时改善NAFLD和肌肉减少症[26-27]。一项基因多态性相关研究[28]发现，PNPLA3 CC的CG基因型的研究对象中， 骨髂肌质量与NAFLD的发病率呈负相关，而PNPLA3 GG基因型的研究对象中，骨髂肌质量与NALFD的发病率并无显著相关，表明遗传因素也参与了肌肉减少症和NAFLD的发生，基于基因多态性对肌肉减少症患者进行危险分层，可能对NAFLD的个体化治疗提供新思路。

5 小结和展望

现有的大量研究已经初步阐明肌肉减少症与NAFLD之间的相关性,并发现胰岛素抵抗、慢性炎性反应、维生素D缺乏、肌细胞因子异常等机制共同参与了上述疾病的病理生理过程。但是，目前关于肌肉减少症与NAFLD关系的研究仍存在以下问题：①骨骼肌减少症的诊断目前并无一致性的标准，骨骼肌减少症如何定义，是否使用身高或者体重作为量化标准并无统一意见。②可能共同作用于肌肉减少症和NAFLD的病理生理机制尚待证实。③通过营养支持等手段干预NAFLD和肌肉减少症能否改善NAFLD预后，尚缺乏有力的循证医学证据。因此，临床仍需重视NAFLD中的肌肉代谢问题，开展基础与临床研究阐明肌肉减少症和NAFLD共同的作用机制，提供新的治疗手段。