新型冠状病毒肺炎相关急性肾损伤的研究进展

邓丹芳 王小琴

1湖北中医药大学（武汉430061）；2湖北省中医院，湖北中医药大学附属医院，湖北省中医药研究院（武汉430074）

自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）对世界公共卫生造成了严重的威胁［1-2］。虽然弥漫性肺泡损伤和急性呼吸衰竭是本病的主要特征，肾脏作为血管紧张素转化酶2（ACE2）高表达器官，也是严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）入侵的重要靶器官，且重型及危重症型患者相关急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是COVID-19 患者死亡的独立危险因素之一［3］，因此，关注COVID-19相关急性肾损伤至关重要。笔者梳理近4个月来文献中COVID-19相关急性肾损伤特征、发病机制及治疗情况等，以期深入认识COVID-19相关AKI，并为开展深入临床、实验研究提供参考。

1 SARS-CoV-2 与COVID-19

COVID-19 是由SARS-CoV-2 感染引起的一类急性传染病，除主要表现为急性呼吸系统病变外，还可累及肾脏、肝脏、胃肠、心血管、神经等多系统，临床表现复杂多样。该病毒是继严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronaviru，SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）之后的第3 种可引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的β-冠状病毒，与SARS-CoV 和MERS-CoV 分别具有79%和50%的同源性［4］。该病毒为26～32 kb 的线性单股正链RNA 病毒，包含棘突蛋白（spike，S）、膜蛋白（membrane，M）、核衣壳蛋白（nucleocapsid，N）和包膜蛋白（envelope，E）等4个结构蛋白［5］。与SARS-CoV一样，SARS-CoV-2通过S 蛋白与细胞表面受体血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）结合进入靶细胞，引起损伤［6］。

2 COVID-19 相关急性肾损伤

COVID-19 所累及的器官与ACE2 的器官分布有关［7］，随着临床病例资料的积累，发现肾脏是SARS-CoV-2 感染的肺外靶器官之一。研究发现，SARS-CoV-2 感染可引起肾小管损伤及肾小球滤过功能异常。CHENG 等［3］发现43.9%的患者出现蛋白尿（1+～3+），26.7%患者出现血尿（1+～3+），血清肌酐升高、血尿素氮升高、肾小球滤过率下降的发生率分别为14.4%、13.1%和13.1%。肾脏CT 影像表现为肾实质密度降低，提示肾脏存在炎症和水肿情况［8］。病理上，姚小红等［9］发现肾小管上皮细胞水肿、空泡变性、脱落，管腔内可见蛋白管型和色素管型；肾小球内皮细胞肿胀，球囊腔内见少量蛋白性渗出物，毛细血管内可见透明血栓。

GUAN 等［10］研究表明COVID-19 患者AKI 发生率为0.5%，且AKI 是复合终点事件的影响因素之一。华中科技大学附属同济医院对52例重症COVID-19 患者的研究数据显示，幸存病例AKI 发生率为15%，死亡病例AKI 发生率高达37.5%，AKI总发生率为29%［11］，且研究［12］发现合并AKI 的COVID-19 患者病死率更高。另外，研究［13］发现COVID-19 相关AKI 发病率与疾病严重程度呈正相关，且年龄大、合并慢性肾脏疾病的患者更容易并发AKI。因此，关注COVID-19 相关AKI 对于提高COVID-19 患者救治率、降低病死率至关重要。

3 COVID-19 相关急性肾损伤的可能机制

3.1 病毒直接攻击SARS-CoV-2 与SARS-CoV 均通过S 蛋白与ACE2 结合进入靶细胞，引起损伤，且SARS-CoV-2 与ACE2 具有更高亲和力［6，14］。免疫组化发现，ACE2 蛋白在肾脏，尤其是肾小管细胞中的表达水平明显较高［15］，且经人体组织RNA测序发现，ACE2 在肾脏中的表达量近乎肺脏的100 倍［16］。SARS-CoV-2 可通过与ACE2 结合而进入肾小管细胞，从而引起细胞毒性和肾功能异常。有学者在COVID-19 死者肾脏原位检测到病毒核衣壳蛋白并发现SARS-CoV-2 抗原积累于肾小管，证实SARS-CoV-2 直接感染人的肾脏，诱导AKI 并促进病毒在体内的传播［17-18］。

3.2 ACE2 表达下调ACE2 是肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要组成部分，经典RAS ACE-AngⅡ-AT1R 调节轴和ACE2-Ang 1-7-MasR 反调节轴在维持人类体内的稳态扮演重要角色。研究［19-20］表明，RAS ACE-AngⅡ-AT1R 调节轴的主要作用是增加交感神经系统紧张，引起血管收缩，增加血压，并促进炎症、纤维化等，而ACE2-Ang 1-7-MasR 反调节轴可以拮抗这些作用。ACE2 表达下调，则AngⅡ水平升高，加剧血管收缩效应，抑制血管扩张，从而导致肾脏血管舒缩功能障碍、肾脏缺血灌注不足等肾脏血流动力学改变，最终致肾小球滤过率下降，引起肾功能损伤。

LI 等［21］研究表明，SARS 并发ARDS 与SARSCoV 感染导致ACE2 表达下调有关，而COVID-19患者和SARS 患者在肺部均具有典型的ARDS 病理表现，SARS-CoV-2 和SARS-CoV 可能具有相似的发病机制。TIKELLIS 等［22］研究发现，在糖尿病肾病中，肾小管ACE2 表达下调与蛋白尿和肾小管损害存在相关性，且进一步抑制ACE2 能加重肾脏损害［23］，而重组ACE2 在降血压同时能减轻对肾脏的损伤［24］。因此，推测COVID-19 相关AKI 或许与SARS-CoV-2 感染致使ACE2 活性降低，AngⅡ/ACE2 调节轴失衡有关。

3.3 细胞因子释放综合征细胞因子释放综合症（cytokine release syndrome，CRS）也称为“细胞因子风暴”，即机体感染后引起病毒复制、大量炎症细胞浸润、促炎细胞因子水平升高或趋化反应增强［25］。分别发表于JAMA 和Lancet 杂志的两篇关于COVID-19 报道均记录了CRS 的发生［26-27］。与SARS、MERS 一样，ARDS 是COVID-19 的主要死亡原因，而ARDS 的主要机制之一是CRS，机体感染后释放大量的促炎细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-18、IL-33、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNFα、TGF-β等）和趋化因子（CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8～10 等）［25-26，28-29］，发生全身性炎症反应，从而启动对免疫系统的猛烈攻击，导致ARDS 和多器官功能衰竭，甚至死亡。故COVID-19 相关AKI 可能与CRS 爆发后引起肾内炎症、血管通透性增加、血容量减少等有关。

3.4 免疫损伤介导SARS-CoV-2 感染机体后持续的抗原提呈诱导机体免疫应答，而过度激活的免疫反应也可能引起AKI，加重患者的病情，致其死亡。XU 等［30］通过对1例COVID-19 死亡患者外周血的研究发现，外周血CD4+和CD8+T 细胞呈过度活化（呈双阳性分数：CD4 3.47%、CD8 39.4%）且计数显著减少，CD4+T 细胞所含高促炎因子CCR6+Th17 增多，CD8+T 细胞含有高浓度细胞毒性颗粒，其中31.6%的细胞穿孔素阳性，64.2%的细胞颗粒溶素阳性，有30.5%的细胞颗粒溶素和穿孔素双阳性，证实T 细胞过度活化介导严重的免疫损伤。此外，部分COVID-19 重症患者血液中的细胞因子水平较高，有些细胞因子还能加剧免疫反应，如IL-6 作为信号转导蛋白，可以募集巨噬细胞，巨噬细胞增强炎症反应同时，也会破坏正常的细胞。病毒与细胞的相互作用导致免疫介质的大量释放，受感染细胞会促进大量趋化因子和细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-21、TNF-β和MCP-1 等的分泌，进一步诱导CRS、ARDS、弥漫性器官受累等［31-32］。

3.5 器官串扰SARS-CoV-2 感染可引起全身炎症，导致高危患者多器官功能障碍。研究［33］表明，COVID-19 的肺泡和肾小管损害存在相关性，一项包括357例既往无CKD 或AKI 的ARDS 回顾性研究表明，肺炎是83%的患者发生ARDS 的原因，68%的患者出现了AKI。此外，AKI 的严重程度与年龄、体质量指数，糖尿病、心力衰竭史，高气道反应和多器官衰竭有关。另外，细胞因子的过度释放也与肺-肾双向损伤有关，受损的肾小管上皮能促进IL-6 的上调，而在人类和动物的研究中，AKI 中血清IL-6 浓度升高与肺泡-毛细血管通透性增加和肺出血有关［34］。ARDS 也可能导致肾髓质缺氧，进一步损害肾小管细胞。心肾串扰可能对COVID-19 相关AKI 也有影响，CRS 心肌病和急性病毒性心肌炎均可导致肾静脉充血、低血压和肾灌注不足，导致肾小球滤过率降低。

3.6 全身作用重症、危重症COVID-19 患者并发感染性休克，一方面低血压导致肾灌注不足；另一方面，在积极扩充血容量的同时导致正性液体平衡，加剧肾静脉充血均可能与AKI 的发生有关。此外，缺氧、横纹肌溶解症［35］、代谢性酸中毒和高钾血症［36］也会加剧肾损害发生AKI。

4 COVID-19 相关急性肾损伤的治疗

4.1 西医治疗根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》以下简称“第七版方案”）［37］及《新型冠状病毒感染合并急性肾损伤诊治专家共识》［38］，COVID-19 合并AKI 的治疗包括：一般治疗、抗病毒治疗、肾脏替代治疗及其他疗法，重型及危重型患者应维持器官功能和循环支持，必要时尽快考虑体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。（1）抗病毒治疗：可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等药物。而据已有临床报道，抗病毒药物在部分改善患者症状同时，也可导致包括AKI 等在内的不同程度的不良反应［39-40］。另外既往有报道磷酸氯喹500 mg/d的剂量血浆药物浓度即可超过EC90（6.90 μmol/L）［41］，因此在缺乏临床验证有效的治疗方法时，需要进一步摸索，观察剂量范围与安全性，进行不良反应监护，及时发现并对症处理，避免因药物引起的机体损害。（2）持续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）：基于CRRT 通过清除潜在的有害毒素并稳定代谢和血液动力学状态的优势，及时开展CRRT 对于COVID-19 合并AKI等重症患者意义重大。研究［42］表明，脓毒症采用高容量血液滤过治疗6 h 后，能显著降低IL-6 水平（P＜0.05），且改善全身性器官衰竭评分，提示CRRT 在救治COVID-19 合并AKI 等重症患者中可能发挥重要作用。（3）糖皮质激素：据第七版方案，根据氧合指标及影像学进展情况，可酌情短期内使用小剂量糖皮质激素。HUANG 等［43］通过甲泼尼龙冲击治疗COVID-19 患者，能改善临床症状，有助于患者病情稳定，而大剂量能抑制免疫功能，延缓病毒清除，因此使用时应注意剂量、疗程及关注并发症。（4）其他疗法：康复期血浆治疗COVID-19 患者目前还处于探索阶段，存在输血服务人员感染及其他病毒通过输血传播等风险，因此，应谨慎对待恢复期血浆治疗。IL-6 单抗托珠单抗是阻断COVID-19 CRS 的有效药物，目前也处于临床试验阶段（ChiCTR2000029765）。

4.2 中医治疗COVID-19 属于中医学“瘟疫”范畴，与感染疫气有关，传染性强，且易发生变证。无论是“寒湿疫”［44］还是“湿毒疫”［45］，病机均关乎“湿”。COVID-19 相关AKI 是内外因相互作用的结果。刘清泉等［46］认为，早期治疗以宣肺透邪、芳香化浊、清热解毒等法为主，防止病邪深入；而对于重症、危重症患者，可配合清心开窍、益气固脱、熄风凉血养阴等治法；恢复期则采用益气养阴、活血化瘀、通络散结法清除余邪，扶助正气。另外，已筛选出中医药干预COVID-19 的有效方剂三药（金花清感颗粒、连花清瘟颗粒/胶囊、血必净注射液）、三方（清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方）［47］，其中，清肺排毒汤因通过多成分、多靶标起到整体调节作用，有效抑制内毒素的产生，避免或者延缓炎症风暴的发生，被列入中医临床治疗期首选，且国家卫健委办公厅、国家中管局推荐在中西医结合救治新冠肺炎中使用清肺排毒汤，已在全国28 个省市使用，总体有效率达90%以上［48］。中成药血必净对于降低炎症反应、炎症风暴、净化血液、清除细胞因子起到了很重要的作用。其他如巴元明等拟定的“肺炎1 号”（柴胡陷胸汤加减）在治疗新冠肺炎451例多中心临床研究［49］显示，临床治愈率达到95.34%，除改善主要症状外，还能促进核酸转阴及肺部病灶吸收，降低轻型、普通型向重症、危重症转化。尽管中医辨证治疗发挥个体化治疗方案及整体调节的优势，且中药通过多靶点、多途径发挥作用，但COVID-19 相关AKI 患者应尽量避免具有肾毒性的药物。

4.3 中西医结合治疗大量临床实践证实，中西医结合在此次重症及危重症患者救治中均发挥了良好作用，除改善主要症状和有关指标外，还可以减少重症向危重症的发展，促进重症向轻症的转变，降低病死率。郑小丰等［50］对81例COVID-19 患者采用克力芝与阿比多尔联合中医辨证治疗后发生急性肾脏损害较轻，提示发挥中西医结合治疗优势可能避免COVID-19 患者发生严重的肾损害。李旷宇等［51］研究报道，常规治疗与常规治疗联合清肺排毒汤加减治疗COVID-19 患者治愈率分别为83.33%和90.00%，联合用药组患者住院天数显著低于对照组（P＜0.05），且发热、咳嗽及肺部CT 好转时间显著缩短（P＜0.05）。另外，董浩旭等［52］报道患者经中西医结合治疗后，发热及其他症状得到控制，核酸检测阴性，且肺部病灶较前好转，未向重症及危重症转化，提示及时中药干预、中西医结合治疗，有利于患者病情好转。中西医结合治疗有助于改善症状，阻止疾病进程，但仍需警惕不当联合增加不良反应的风险，如血必净主要成分为活血化瘀类药物，应避免与抗凝药联用，如联用则应动态监测。

5 小结

肾脏作为ACE2 高表达器官也是COVID-19 的肺外靶器官之一，且COVID-19 相关AKI 是预后不良的独立危险因素之一，因此，COVID-19 相关AKI不容忽视。尿沉渣、肾功能等检查可作为风险筛查手段之一，早期识别患者，及时处理，有利于疫情的防控。COVID-19 相关AKI 发病机制可能与病毒直接攻击、ACE2 表达下调、细胞因子风暴、免疫损伤等有关，但确切分子机制有待进一步研究，需要多学科协作。目前尚无针对COVID-19 的特效药物，在特效药物和疫苗出现前，重症患者在采取抗病毒、糖皮质激素等治疗的基础上，应尽早行ECMO、CRRT 等体外脏器支持疗法，而目前缺乏大规模且设计良好的RCT，因此临床和研究均应重视治疗药物的疗效、疗程和安全性评估，甄别药物不良反应，实现个体化给药，同时发挥西医结合优势互补，提高COVID-19 患者的治愈率，降低病死率。