心速宁胶囊的基础和临床研究概述

刘璋

（山东中医药大学2017级硕士研究生，山东 济南）

0 引言

心速宁胶囊是丁书文教授在临床诊治、研究快速型心律失常疾病过程中，在黄连温胆汤（《六因条辨》）的组方基础上，结合中医辨证论治理论，现代病理生理学、药理学研究成果和个人临床经验造诣，创新性引入清热化痰中药和传统抗疟中药应用于快速型心律失常（痰热扰心型）形成有效验方[1]，并在多个基础和临床研究得到机制、疗效证实的基础上，应用现代制药工艺研制形成的复方中成药物。于2005年被国家食品药品监督管理总局批准上市[2]，是首个获得国药准字（Z20050131）治疗的心悸实证（快速型心律失常）中成药物。本文旨在总结心速宁的各项基础和临床研究成果和模式，展现中医药现代化、国际化、标准化提供科研方法和思路。

1 心速宁组方配伍及特点

心速宁处方以清热化痰、宁心定悸为主要治法，符合中药君臣佐使理论，方中君药是黄连、半夏，清热化痰；青蒿、常山、苦参、莲子心为臣，助君药清热化痰解毒，清心安神；茯苓、枳实为佐药，理气渗湿祛痰；人参、麦冬养心复脉，也为佐药；甘草为使，调和诸药；同时黄连、半夏、常山辛开苦降，与枳实共同畅达气机，使脉气调达相续[3,4]。

心速宁组方选药可归纳为以下两个特点[1]：①从痰热论治快速性心律失常，近年来人们生活水平提高、环境温度升高，使人们体质较以前发生了改变，表现为热证多，寒证少，实证多，虚症少，显示出中医药灵活独特、与时俱进的辨证论治体系；②引入抗心律失常作用的中药，丁书文教授在实际临床诊治过程中，结合临床发现、积累经验，并受现代药理学研究启发，将具有抗心律失常作用的中药选入组方，如青蒿、常山、莲子心、苦参等。

2 心速宁胶囊的基础研究

Wang等[5]通过研究心速宁胶囊对离体雄性Sprague-Dawley大鼠心脏缺血再灌注损伤的影响，还发现心速宁胶囊具有改善缺血再灌注诱发损伤离体大鼠心脏收缩功能的保护作用，这种保护作用有助于心速宁发挥抗心律失常作用。Ma等[6]应用全细胞膜片钳技术记录和pCLAMP软件分析心速宁胶囊及其分离成分对成年Wistar大鼠离体心室肌细胞动作电位的影响，研究发现心速宁胶囊、莲心碱（心速宁胶囊分离成分之一）溶液均可延长离体心室肌细胞动作电位时程，显示出Ⅲ类抗心律失常药物特征，与心速宁胶囊相比，莲心碱缺少延长50%动作电位时程的作用，表明通过增加心肌细胞有效不应期来抑制折返发生机制快速性心律失常的发生是心速宁胶囊多组分发挥作用的机制之一。Wang[7]等应用全细胞膜片钳技术记录和pCLAMP 10.3、Origin 9.1软件软件分析不同浓度心速宁胶囊溶液对稳定转染人NaV1.5和hERG通道基因成年离体wistar大鼠心室肌细胞动作电位的影响，研究发现心速宁胶囊含有Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物特征组分，通过阻滞钠离子和钾离子通道降低动作电位振幅和延长动作电位时程是心速宁胶囊多组分发挥抗心律失常作用的其中机制，该作用呈现出浓度依赖性，且高剂量（超过0.4g/L）未引起心律失常，显示出良好的安全性。Wang等[8]应用网络药理学研究心速宁胶囊多组分和多靶点协同作用机制，发现心速宁胶囊调节心肌细胞电生理主要涉及以下靶点：TNNI3，CACNA1S，SCN5A，KCNH2，KCNJ11和CALM1，NaV 1.5，CaV1.2和hERG离子通道是心速宁胶囊发挥抗心律失常的三个关键离子通道，此外心速宁胶囊还具有抑制心肌细胞凋亡保护心脏、抗凝改善循环、调节葡萄糖和脂质代谢治疗糖尿病合并冠心病的作用。根据多个基础研究可以证实心速宁胶囊具有Ⅰ类、Ⅲ类、Ⅳ类抗心律失常药物作用组分，通过调节多个离子通道和非离子通道发挥抗快速性心律失常作用，还具有保护缺血心肌细胞、改善循环、调节葡萄糖和脂质代谢的作用，且抗心律失常西药常见的致心律失常不良作用。

3 心速宁胶囊的临床循证研究

苑嗣文等[3]临床观察应用心速宁胶囊治疗60例痰热扰心型快速性心律失常患者前后心电图、心功能、生化检查前后变化，发现心速宁胶囊可明显减少患者早搏（房性期前收缩、室性期前收缩）频率，对轻、中度快速性心律失常作用优于重度心律失常，尚具有改善心功能、降低血脂水平的作用，试验组60例患者中2例出现腹部不适、恶心症状，持续时间较短。王崇恒等[9]在联合常规现代医学治疗基础上使用心速宁胶囊治疗30例病毒性心肌炎合并室性期前收缩患者，与对照组相比，发现心速宁胶囊具有减少室性期前收缩，改善临床症状的作用，治疗期间未发现出现其它类型心律失常、肝肾功能异常变化。由杨新春、杨俊华等[10]牵头开展的心速宁胶囊治疗室性期前收缩（PVC）三臂多中心随机对照临床试验（注册号ChiCTR-TRC-14004180），纳入了全国 39家医院符合纳入标准的861例患者，以2：2：1的比例随机分为心速宁组（343例），美西律组（345例），安慰剂组（173例）。心舒宁组，美西律汀组的治疗PVC有效率均高于安慰剂组，心速宁组和美西律组治疗PVC有效率无统计学差异，该项上市后再评价研究成果已于2017年发表于权威医学杂志《柳叶刀》。经过多个临床研究证实心速宁胶囊对快速性心律失常（房性期前收缩、室性期前收缩）有较好的疗效，尤其是由心肌缺血、病毒性心肌炎引起的心律失常，还具有降血脂作用，不良反应较少，安全性优于临床抗心律失常化学药物，尚缺乏心速宁胶囊与其他药物间相互作用、不良反应、对孕妇和儿童等特殊人群作用影响、适应症人群远期疗效等必要研究。

4 心速宁胶囊研究引入产学研协同创新

产学研协同创新是合作各方以资源共享或优势互补为前提，以共同参与、共享成果、共担风险为准则，为共同完成一项技术创新所达成的分工协作的契约安排，以企业为技术需求方、以大学/科研机构为技术供给方的研发合作是主要形式[11]。心速宁胶囊作用机制研究课题组由英国生理学会主席、牛津大学心脏研究中心主任理查德·沃恩琼斯教授担任学术顾问，牛津大学马玉玲博士作为课题负责人，摩美得气血和制药有限公司与牛津大学共建“牛津大学中医药研究中心”，并赞助中医药研究基金[12,13]。心速宁两项临床试验注册研究[14,15]，同样是摩美得气血和制药有限公司与高校附属医院共同开展。在以上这种协同合作中不同个体存在不同利益诉求，摩美得气血和制药有限公司企业方得到以下目的：①获得高校研究机构招募患者的优势；②接触高素质研究人员和先进研究技术；③提升公司竞争力和产品声誉。高校研究人员则满足以下需求：①获得充足的研究经费；②获得学术研究成果。心速宁胶囊相关研究过程中双方相互吸引、相互补充、相互支持，既充分发挥企业的主导地位，又有效发挥了高校科研机构的支撑作用，大大降低产学研合作的成本和风险，实现资源的最优配置，提升产学研合作的效能，为今后中药产业研发、创新、转化探索了正确道路。

5 小结

心速宁胶囊抗心律失常作用和机制在多个基础和临床研究获得了一定的证实，本药通过阻滞多种离子通道（NaV1.5、CaV1.2、hERG等）、调控非离子靶点（NNI3，CACNA1S，SCN5A等）发挥抗心律失常作用，在治疗快速性心律失常的同时还具有改善循环、保护心肌细胞、调节细胞代谢、降低血脂水平等有益作用，不良反应较少，不同于常用临床抗心律失常化学药物，未见导致心律失常报道，具备中医药独特疗效特点和安全性优势。然而心速宁胶囊相比常用抗心律失常中成药研究相对较少[16-19]，希望未来补充加强药物作用机制、药物间相互作用、规范修订说明书、长期安全性和疗效性评价等工作。心速宁胶囊的研究过程引入了产学研协同创新模式，证明了心速宁胶囊存在的作用机制和临床疗效，既提高了各自的竞争优势，又满足了各自的发展需求，为学术研究和产业需求找到了有效结合方式，为中药现代化、国际化提供了宝贵思路。