浅析青蒿素类药物在神经系统疾病中的应用

张智磊，刘美娟，李衍滨

（1.山东中医药大学，山东 济南；2.山东省千佛山医院，山东 济南）

0 引言

青蒿(Artemisia apiacea)为菊科植物黄花蒿的干燥地上部分,其性苦，辛，寒，归肝胆经，主入阴分，苦杀虫而寒清热，可解暑热，清湿热，退潮热，清虚热。《本草汇言》曰“大抵诸苦寒药多与胃气不宜，惟青蒿芬芳清洁，气先袭脾………以其不损胃气故尔”，故青蒿可泻火而不耗损阴津气血。青蒿的化学成分主含青蒿素、青蒿酸、青蒿醇等萜类成分，及黄酮类、挥发油、香豆素类成分及豆甾醇、β 谷甾醇和棕榈酸等[1]。

青蒿素(Artemisinin)是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯的一种无色针状晶体，其分子式为C15H22O5，20 世纪70 年代中国首位诺贝尔医学奖获得者、共和国勋章获得者屠呦呦带领团队多年从事中药和中西药结合研究，率先将其提取合成一种含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物——青蒿素，并逐步合成青蒿琥酯、青蒿醚和蒿甲醚等衍生物，广泛应用于抗疟治疗[2]，并于2015 年因在抗疟上的突出贡献而荣获诺贝尔医学奖，使青蒿素再次成为研究焦点。近年来，随着对青蒿及其衍生物药物不断深入的研究，相关报道已发现并证实青蒿素类化合物除了有抗疟作用外，还具有免疫调节、抗炎、抗病毒、抗寄生虫活性、抗真菌等多种药理作用[3]。同时该药物在多种自身免疫性疾病中如多发性硬化(MS)[4]、自身免疫性肝炎[5]、类风湿性关节炎(RA)[6]、自身免疫性关节炎[7]、系统性红斑狼疮(SLE)[8]、过敏性哮喘[9]中也得到广泛应用。本文就青蒿素类药物在神经系统疾病应用的研究进展进行综述，旨在为临床应用及科研开发提供新的思路。

1 缺血性脑血管疾病

脑血管疾病是一种具有高发病率、复发率、致残率、和死亡率的严重危害人类健康的疾病，目前是我国城乡居民的首位死亡原因[10]，给家庭和社会带来沉重的负担。所有脑血管病中缺血性脑血管病占80%[11]，而动脉粥样硬化性脑动脉狭窄是脑梗死的重要病因。动脉粥样硬化性脑动脉狭窄的治疗包括控制血压、血糖、他汀类等药物治疗和颅内外动脉支架成形术、颈动脉内膜剥脱术。研究表明，对于重度颅内外动脉狭窄的患者，单纯的药物治疗效果并不理想，而颅内外动脉支架植入术联合药物治疗是一种有效的方法[12]。然而，颅内外动脉支架植入术后再狭窄是缺血性脑卒中复发的一个重要原因，也是评价术后远期疗效的重要指标[13]。

据研究统计，颅内外动脉支架植入术后再狭窄率大约为13%-32.3%[13-18]。支架植入术后再狭窄的发生主要与操作、球囊扩张、支架植入导致的血管损伤，血管壁炎性反应，支架内血栓形成有关，此外，支架的径向支撑力、病变的长度、支架后残余狭窄率、糖尿病等也是支架后再狭窄的独立危险因素[10,12]。支架植入术后再狭窄的本质是血管损伤后内膜新生、增生与血管重构。当血管内皮受到损伤时可分泌大量血管活性物质和炎性细胞因子，并产生级联反应，从而引起细胞外基质的降解、血管壁平滑肌细胞向内膜的增殖和迁移，导致支架术后再狭窄[19]。

钱磊[20]研究表明青蒿素能够有效的抑制大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖,并诱导大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）凋亡，这些结果表明青蒿素在血管再内皮化过程中的应用可能会为预防支架植入术后血管内支架再狭窄提供新的治疗手段。

2 蛛网膜下腔出血

蛛网膜下腔出血（Subarachnoid Hemorrhage，SAH）以中青年发病居多，起病突然（数秒或数分钟内发生）。病因包括：颅内动脉瘤（是最常见的病因）、血管畸形，其它：如moyaya病、颅内肿瘤、垂体卒中、血液系统疾病、颅内静脉系统血栓和抗凝治疗并发症等。该病的一般症状主要包括：（1）头痛：动脉瘤性SAH的典型表现是突发异常剧烈头痛；（2）脑膜刺激征：患者出现颈强直、Kerning征和Brudzinski征等脑膜刺激征，以颈强直最多见；（3）眼部症状：20%患者眼底可见玻璃体下片状出血，发病1小时内即可出现，是急性颅内压增高和眼静脉回流受阻所致；（4）精神症状：约25%的患者可出现精神症状，如欣快、谵妄和幻觉等，常于起病后2-3周内自行消失；（5）其他症状：部分患者可以出现脑心综合征、消化道出血、急性肺水肿和局限性神经功能缺损症状等。目前认为，SAH 的发病机制主要包括：动脉瘤、脑动静脉畸形等，病理生理机制主要涉及脑神经血管网络。血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)是神经血管网络中最为重要的结构之一，它的损伤与SAH后发生的血管性脑水肿有着极为紧密的联系。

左世伦[21]研究证实青蒿琥酯通过S1P1激活PI3K/Akt信号通路，灭活GSK-3β，稳定β-catenin，进而增加SAH后BBB紧密连接蛋白Claudin-3和Claudin-5的表达。因此青蒿琥酯缓解SAH导致的脑损伤的方式是通过维护血脑屏障完整性而减少脑水肿的。

3 重症肌无力

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是主要由乙酰胆碱受体抗体(acetyleholine receptor antibody, AChR-Ab)介导、细胞免疫依赖、补体参与的重点累及神经-肌肉接头处突触后膜的获得性自身免疫性疾病[22]。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，活动后加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后症状减轻。常见诱因有感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分娩等。目前对于重症肌无力的治疗主要是长期应用免疫抑制剂，常伴有明显的不良反应。

王艳君、李菲菲等研究证实青蒿素[23,24]可能是通过直接或间接降低血清R97-116抗体水平、抑制淋巴结单个核细胞（MNC）分泌干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素17（IL-17）促炎性因子表达，还可提高诱导性（或者适应性）调节T细胞(Treg)细胞数量，继而上调抑制性细胞因子白细胞介素10（IL-10）、转化生长因子β1 (TGF-β1)的表达，降低辅助性T (Th1/Th17)型细胞因子及调节Th1/ Th2/ Th17/Treg型细胞网络平衡来改善EAMG大鼠的临床症状。同时，张新欣等[25]研究表明青蒿素衍生物青蒿琥酯主要是通过下调肿瘤坏死因子α+ (TNF-α+)细胞的数量，抑制B细胞活化和降低血清中抗R97-116 IgG2a和IgG2b抗体水平来改善EAMG大鼠的病情。

4 多发性硬化

多发性硬化( multiple sclerosis，MS) 是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。本病最常累及的部位为脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。主要临床特点为病灶的空间多发性和时间多发性。其病因及发病机制尚未完全明确，可能与遗传、免疫、炎症、环境因素等多因素有关[26]。实验性自身免疫性脑脊髓炎( experimental autoimmuneencephalomyelitis，EAE) 是目前研究MS 最常用的动物模型。

Thomé R等[27]研究发现青蒿琥酯通过抑制致病性T细胞向中枢神经系统的迁移而降低EAE的严重程度。罗思维等[28]研究也表明青蒿琥酯对EAE小鼠具有神经保护作用，减轻脑组织脱髓鞘情况，且作用机制可能与通过下调LC3-I、LC3-II和LC3-II/LC3-I减轻细胞自噬有关。

5 小结

本文梳理了近来青蒿素类药物在神经系统病的研究应用，可见此类药物的免疫调节/免疫抑制作用已经得到了大量动物实验的证实，证明了青蒿素类药物在神经系统疾病的治疗方面将会有十分广阔的发展前景。但是，也应看到，目前的研究多有重复，且有动物实验多、临床研究少、科研设计不够严谨、研究不够系统深入等问题。随着对对青蒿素类药物的免疫作用机理也将进入更深层次的研究，充分利用现代科学的方法与手段，加强多学科、多途径、多指标、多环节的系统研究、综合研究，逐步探明青蒿素类药物在自身免疫病中的作用机制，使其发挥更大的作用。