儿童慢性腹泻病因研究进展

谭明佳，詹学

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆）

1 慢性腹泻定义

腹泻是由多病因、多因素引起的儿科常见疾病，大便含水量增加、排便频率增加，伴有排便费力、排便紧迫或失禁是其关键症状[1]，结合重庆医科大学既往资料显示在慢性腹泻儿童中，婴幼儿占80.1%，为主要人群[2],由于婴儿期大便形状及频率个体差异性较大，同时婴幼儿无法准确描述排便伴随症状，因此需要更客观的指标评估腹泻的发生，比如粪便重量或体积，目前多将粪便重量大于20g/kg/d定义为腹泻[3]。从临床应用来看，腹泻的存在可以通过大便模式的改变以及脱水水平和电解质异常的严重程度来推断。我国将病程超过2月的腹泻病诊断为慢性腹泻[4]，而国外则倾向于将病程大于2周作为慢性腹泻与急性腹泻的分界点，不同分类方法是否存在临床意义还需进一步研究。

2 慢性腹泻病因及分类

腹泻病是儿科常见疾病，其中慢性腹泻诊断及治疗时间长、误诊率较高，不当治疗方案如抗生素滥用等可进一步加重病情，增加家庭及社会医疗负担，因此，对于慢性腹泻患儿，除给予积极对症治疗外，明确病因、治疗原发病是必要的。不同年龄患儿疾病谱可表现出迁徙性，临床表现如大便性状、次数、与饮食的关系、脱水及电解质紊乱情况、营养情况等有一定区别。以下按不同作用机制将儿童慢性腹泻病因分析如下。

2.1 感染

儿童处于生理性免疫功能低下期，易受病原菌侵犯，感染性腹泻是儿童慢性腹泻不可忽略的主要病因之一。临床上细菌性感染以沙门菌属31.15%、志贺菌属24.59%、弧菌属18.03%为主[5]，其余还有痢疾杆菌、大肠埃希菌等。其余病原菌包括轮状病毒、巨细胞病毒、白色念珠菌、热带念珠菌等。寄生虫感染包括蓝氏贾第鞭毛虫、类圆线虫、溶组织阿米巴原虫及血吸虫病等[6]。若经验性给予抗感染治疗效果不佳，应警惕耐药以及感染后菌群失调。另外治疗过程中使用抗生素时间过长、或联用抗生素会增加抗生素相关性腹泻风险，加重腹泻程度及时间。导致AAD的抗生素主要有三类，其中美洛西林舒巴坦使用率最高，为18.4%，其次为美洛西林、头孢哌酮舒巴坦和阿奇霉素，均为14.5%[7]。感染后肠粘膜修复不良可致酶的缺乏及代谢紊乱，乳糖不耐受是常见表现。

2.2 食物过敏及食物不耐受

婴幼儿在接触致敏饮食后，因食物过敏引起消化道黏膜破坏，可引起一系列过敏反应，其中导致迁延性、慢性腹泻的有食物蛋白诱导的肠病(food protein- induced enteropathy， FPIE)，食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征(food protein- induced enterocolitis syndrome，FPIES)，食物蛋白诱导的直肠结肠炎( food protein- induced proctocolitis， FPIP)，乳糜泻、嗜酸细胞性胃肠炎( eosinophilic gastroenteritis， EG)[8]。在欧洲，花生是最常见的过敏原。在我国，最常见的过敏原是牛奶、鸡蛋、大豆。麦胶过敏性肠炎又称乳糜泻。正常儿童亦可因饮食不节引起慢性腹泻。肠道吸收功能有有限的，对于碳水化合物来说，当食物的膳食淀粉高于20%超过小肠吸收限度时[9]，过多的碳水化合物会运动至结肠，并在细菌下产生短链脂肪酸（碳链长度小于6）[10]，刺激结肠运动及释放5-HT等[11]，引起肠道水向肠腔输送及增加电解质的分泌。随着生活水平的提高、饮食种类更加丰富，糖醇吸收不良所致慢性腹泻日益引起人们的重视，山梨糖醇、甘露醇和木糖醇是无糖口香糖和糖果等物质中吸收不良的非营养性甜味剂，过量摄入可能导致渗透性腹泻。脂肪和油炸食品经常与水样腹泻的发病机制有关。

2.3 营养不良

婴幼儿处于生长发育关键期，容易发生营养不良。锌剂作为体内多种酶的辅基，锌缺乏可引起肠粘膜细胞的代谢及功能障碍引起腹泻。同时有研究表明维生素 A及其配体是上皮增生和分化的重要调节因子，可维持粘膜的完整性[12]。营养不良及锌缺乏可影响红细胞成熟功能及细胞膜上免疫分子的合成，以及对胸腺发育、免疫细胞成熟有不良影响， 导致免疫功能相对低下，增加感染的易感率[13]。各种病原微生物感染后导致黏膜损害、长期营养物质吸收减少、引起黏膜上皮恢复延迟、免疫系统改变、导致机体防御机能减弱， 多种因素互相影响最后导致病情迁延不愈。在腹泻患儿中特别是营养不良者，补充锌及维生素A对改善预后是有益的[14]。

2.4 炎症性肠病

炎症性肠病是一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）、克罗恩病（ Crohn’s disease，CD）和未定型结肠炎（indeterminate colitis， IC）。临床研究显示小于2岁发病的IBD一级亲属发病的比例为44%，而3～16岁发病的IBD则为19%[15]，提示儿童炎症性肠病可能具有更多的遗传背景。其中IL-10及IL-10受体缺陷是目前热点研究方向[16]，另外其他原发性免疫缺陷病患儿亦可出现肠道炎症的相应症状，如慢性肉芽肿病、Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)和X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征( immune dysregulation， polyendocrinopathy， enteropathy， Xlinked syndrome， IPEX)、普通变异性免疫缺陷( common variable immunodeficiency， CVIDs)等均可以表现为 IBD样表型[17]。

2.5 先天性肠病

随着基因检测的进步，有一部分先天性肠病的病因得以明确。根据其作用节点及机制不同，可以大致表现为直接影响肠上皮的遗传变异、以及通过影响免疫系统的变体，从而导致上皮功能损害的变异。如：（A）上皮转运障碍：葡萄糖半乳糖吸收不良（GGM），影响钠葡萄糖协同转运蛋白SLC5A1；先天性氯化物腹泻（CCD），影响Cl/HCO3-交换剂DRA（SLC26A3）；影响Na/H+交换的先天性失钠腹泻（CSD）。（B）上皮酶和代谢紊乱：SI，蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症；LCT，乳糖酶缺乏症；DGAT1，二酰基甘油转移酶1缺乏，影响载脂蛋白B（ApoB）的降低脂蛋白血症，影响微粒体甘油三酯转运蛋白（MTTP）的乳脂蛋白血症和影响 SAR1 B的乳糜微粒潴留疾病。（C）上皮细胞运输和极性的障碍：影响肌球蛋白5b（MYO5B）和突触融合蛋白3（STX3）的MVID，影响EPCAM的簇生肠病。（D）肠内分泌细胞的异常： PCSK1，前蛋白转化酶激酶缺乏症；NEUROG3，Neurogenin3缺乏症。（E）免疫失调相关肠病：X-连锁凋亡抑制剂（XIAP）影响BIRC4，FOXP3，CTLA4，LRBA，影响T细胞和B细胞调节[3]。

2.6 内分泌性与肿瘤相关性疾病

胃肠道属于人内分泌系统的一部分，自分泌、管腔分泌、旁分泌、免疫、神经和内分泌之间的相互作用可能改变细胞旁通路，影响上皮细胞功能、肠平滑肌和血运情况导致腹泻的发生。循环激素和旁分泌激素（胺和肽）可进一步控制分泌，吸收，屏障，运动和感觉机制，黏膜的特殊成分（包括肠内分泌细胞，肠上皮细胞和免疫细胞）和微生物组与饮食中产生的其他腔内内容物以及可改变肠道功能的内源性化学物质相互作用。这些控制机制的整体通常被概括为脑肠轴[18]。5-HT对肠道分泌和结肠运输的影响已在类癌综合征中得到充分证实[19]，其他可能影响肠道分泌或吸收的其他生物肽还包括血管活性肽、前列腺素、胃泌素、P物质[20]、生长抑素[21]、肽YY（PYY）[22]、神经肽 Y（NPY）等，可通过刺激肠道运动、增加液体分泌等导致腹泻。肿瘤性疾病主要有包括神经内分泌肿瘤，如神经节瘤、肥大细胞瘤、嗜铬细胞瘤等。

2.7 肠易激综合征

肠易激综合征（IBS）多发于学龄期儿童。 IBS与肥大细胞数量增加和对IBS患者粘膜活检组织提取物（包括蛋白酶）传入神经的影响增加有关[23]。据报道，对一些IBS患儿肠粘膜活检中发现，患者肠道粘膜中肥大细胞的浸润增加，且有较高水平组胺或类胰蛋白酶。胰蛋白酶可能增加肠道通透性[24]，上清液中的丝氨酸蛋白酶活性可激活内脏传入通过蛋白酶激活受体，从而导致腹泻。另外有研究发现IBS患儿血管活性肠多肽和嘌呤能受体的粘膜表达增加[25]，可能是引起腹泻的环节之一。

2.8 肠结构异常

在慢性腹泻患儿中，先天性或继发性的肠结构异常也是不可忽略的。短肠综合征多有明确手术史，残余小肠长度[26]、回盲瓣是否保留[27]、肠内营养引入时机、肠道代偿功能情况[28]、肠道微生态环境[29]是腹泻的程度及病程的决定性因素。小肠淋巴管扩张症以蛋白丢失性肠病为主要表现，慢性腹泻及低蛋白血症是常见首发表现[30]，同时应评估有无免疫性疾病、肿瘤性疾病、结核等原发病因。

儿童慢性腹泻病因复杂，受多种机制影响。对于慢性腹泻的患儿应注重病史询问，特别是饮食情况、感染史、大便形状等。起病早、腹泻程度重、营养不良的患儿，除给予常规对症支持治疗外，应积极寻找原发病因；对疑似先天性腹泻患儿，早期行基因检查可尽早协助诊断，同时可考虑行内镜检查及活检评估肠绒毛、陷窝细胞、肥大细胞等情况。