药物涂层球囊在冠状动脉血运重建治疗中的研究进展

福尔凯提·阿卜力米提，黄定

（新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病二科，新疆 乌鲁木齐）

1 DCB的作用机制

DCB是半顺应性球囊，其表面涂有的抗细胞增殖药物在球囊与血管壁接触时释放。目前涂层药物主要有紫杉醇和西罗莫司，因紫杉醇有较好的亲脂性及组织渗透性，很多制造商都用此作为涂层药物。紫杉醇是一种具有很强的抗细胞增殖的药物，它与微管蛋白亚基结合，对局部血管平滑肌细胞的增殖及迁移具有强效的，剂量依赖性的抑制作用。对于大多数DCB推荐的膨胀时间为30-60秒，此后血管组织中的药物浓度将趋于稳定[1]。根据所用DCB的特点及其作用方式，有5%至20%的涂层药物可被管壁吸收。在动物模型中研究紫杉醇的最佳作用剂量过程中，使药物剂量从1 g/mm2依次增加到9 g/mm2，发现在3 g/mm2时效果最佳，而在更高剂量设置组中未发现进一步的受益。此外，在高剂量组中(3×9 g/mm2)有导致急性血栓事件的可能[2]。使用DCB前行合理的预扩张使抑制血管内膜增生的作用增强，这可能是由于预扩造成内膜撕裂及夹层，使得DCB与管壁的有效接触面积的增加，提高了药物的吸收。因此，合理的预扩张对DCB治疗的影响成为目前研究的热点。

2 DCB的临床应用

2.1 支架内再狭窄

支架内再狭窄被称为DCB最佳的治疗领域。DCB在人体的第一次临床应用就是在金属裸支架内再狭窄（BMS-ISR）的病变中，Scheller等人对52个BMS-ISR患者分别使用DCB及普通球囊（PB）治疗，随访一段时间后发现在23名PB治疗组中有10人（43%）再次出现ISR，在22名DCB治疗组中有1人（5%）出现ISR（P=0.02）[3]。虽然DES的出现很大程度上降低了ISR的风险，甚至有报道称最新一代的DES将ISR的年发生率降至5%以下。但DES治疗有一些缺点，比如需长期的双重抗血小板治疗，这可能增加晚期支架内血栓形成的风险。而且在植入DES后可能部分管腔没有完全被支架所覆盖，造成在这段管壁的药物含量减少，为弥补涂层药物的损失会增加DES表面涂层的药物剂量，而这可能使支架丝内皮化的时间延长及程度降低。使用DCB治疗ISR是最具吸引力的选择之一，它在内膜增生部位传递抗增殖药物的同时避免了再次植入支架的可能[4]。DCB治疗ISR已被证明是有效的，其1年随访观察到具有与DES治疗相似的临床结局。2014年及2018年的欧洲指南已将DCB治疗ISR推荐为IA级推荐[5]。并且Rittger等发现DCB对单层支架及多层支架（＞2个支架）内的再狭窄治疗也同样是有效的[6]。然而最近发布的RIBS IV临床试验的结果表明，与DCB治疗DES-ISR相比，新型DES在减少心源性死亡、心肌梗死及靶血管血运重建的发生方面具有较好表现[7]。但这项研究需要更长的随访时间及更大的研究人群进一步证明。

2.2 小血管病变

普遍认为小血管病变（SVD）为血管直径是＜ 2.8mm。在冠状动脉病变中SVD的治疗目前仍然是一个难题，其病变特点较复杂，常合并分叉及钙化病变。在SVD中植入支架后有较高的再狭窄率及不良临床事件发生率，这可能是因为植入支架后小血管的新生内膜的形成能力受限[8]。而在这一的背景下，DCB因其在血管内不遗留金属结构，可减少的内膜炎症反应及管腔异常血流，在治疗SVD方面具有优势。PEPCAD I试验将SVD病变的患者分为DCB治疗组及DCB+BMS治疗组，在随访半年的冠脉造影影像中DCB组表现较好，且在继续的三年随访中，DCB组在主要心血管不良事件（MACE）发生及靶血管血运重建（TLR）方面都表现出优于DCB+BMS治疗组。而此后的PICCOLETTO 试验证明了DES在治疗SVD方面明显优于DCB[9]，但后来考虑此试验应用的球囊的涂层方式以及操作过程中有缺陷之处，这个结果并没有得到认可。随后发布的BELLO研究在经3年随访后得到的结果表明，DCB及DES治疗SVD在TLR方面没有明显差异，而在降低MACE事件发生方面DCB表现更佳[10]。还有一些小规模的随机对照研究也同样证明了在治疗SVD方面相比于DES,DCB在安全性及实用性方面具有令人满意的结果[11,12]。

2.3 大血管病变

作为小血管病变治疗的补充，DCB对大血管病变治疗的研究也随之进行。一般认为大血管为管腔直径大于2.75mm的血管。在刘义等人对120名病变血管直径大于3.0mm且未接受过血运重建治疗的患者使用DCB治疗。随访1年后发现只有4人因出现临床症状行靶血管血运重建，而并没有出现心源性死亡，靶血管梗塞及靶血管血栓形成等事件[13]。随后的卢文杰等人的研究同样也关注了大血管的病变的治疗，同样选择了92名病变血管大于3.0mm的患者行DCB治疗，大约8个月后复查冠脉造影后发现只有4例需行TLR，其中3人为靶病变的再狭窄，另1人为其他血管狭窄。并在随访期间并没有出现心肌梗塞及心源性死亡等不良事件[14]。在治疗冠脉病变方面的相关研究证明DCB与新一代DES相比明显降低了靶病变血栓形成的风险，并有相似的TLR的可能[15]。DCB治疗大血管病变的研究结果进一步验证了它在治疗冠脉病变中的可行性，为今后DCB在冠脉介入治疗中更广泛的应用提供了宝贵的经验。

2.4 分叉病变

冠状动脉分叉病变的治疗对冠脉介入治疗提出了新挑战。分叉病变约占所有冠脉病变的15-20%，该病变的治疗成功率低，且往往伴随着较高的再狭窄率及合并症的发生率[16]。根据相关研究数据，目前治疗大多数分叉病变的主要方法是先在主支放置支架，并当侧支在普通球囊扩张效果不佳时于侧支放置支架[17]。然而观察发现侧支植入支架后再狭窄发生率较高，这为侧支治疗寻找更佳的治疗方案提供了研究方向。在BIOLUX-I试验及DEBSIDE试验中，评估了在分叉病变的主支植入支架，并于侧支使用DCB的治疗效果。两个试验结果都表明，在侧支使用DCB相比与传统治疗方法可以减少远期的管腔丧失（LLL），并且降低因侧支扩张不佳导致再次植入支架的风险[18,19]。虽然通过相关临床试验结果可以认为DCB治疗分叉病变是有效的，但还需要进一步通过增加对照试验及提高样本数量，为DCB在分叉病变中的应用提供更有说服力的理论基础。

3 DCB的双抗治疗

PCI术后双联抗血小板治疗（DAPT）的目的是最大程度上防止支架及血管内形成血栓，同时避免出血事件的发生。目前临床上常使用的DAPT方案为阿司匹林肠溶片联合P2Y抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)。指南一般推荐DES植入后DAPT治疗维持12个月。与DES相比，DCB最大的优势之一是明显减少了DAPT时间，这对那些因为出血风险高而不能使用被视为金标准的DES的患者来说无疑成为一个最佳选择。德国专家共识建议对只行DCB治疗的患者使用为期4周的DAPT,在使用额外的DES或BMS的治疗时DAPT可延长至6到12个月[20]。甚至Cortese B等研究发现对于那些高出血风险的患者DAPT的疗程可减少至15天[21]。虽然大多数药物球囊都是使用紫杉醇作为涂层药物，但是它们使用的材料及涂层方式的不同可能会有不同的临床结局的发生。

4 总结

DCB的在冠脉介入治疗中的应用越来越广泛，因其在血管腔内不添加金属结构的情况下对病变起到治疗作用，所以DCB可能在一些不适合使用DES的病变中成为优先选择的对象。然而目前生物可吸收支架（BVS）的出现，可能会减少DCB的使用。而且由于目前DCB相关随机化临床试验规模较小，随访时间短，并且针对新一代基于西罗莫司等药物为涂层药物的球囊及其制作工艺方面的研究也较少，因此DCB在冠状动脉血运重建治疗中暂不能完全取代DES,尚需更多的研究进一步开展提供支持依据。