SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂在2型糖尿病患者治疗的研究进展

田鑫达，王梦迪，宋光耀

(1.华北理工大学研究生院，河北 唐山；2.河北省人民医院内分泌科,河北 石家庄)

1 糖尿病概述

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。2型糖尿病(T2DM)占全球糖尿病例的90%。在过去的几十年里，糖尿病在全世界的患病率急剧上升。据估计，预计到2030年全球将有5.52亿DM患者[1]。随着病理生理学多年来的了解，糖尿病治疗的手段也随之时代发展而增加。特别是近年来研究较多的SGLT2和GLP1不仅能显著降低血糖水平，使低血糖的风险降到最低，而且在控制心血管风险和肥胖方面具有显著优势。因此，我们将在此回SGLT2和GLP1在糖尿病治疗中的作用，为临床医师和药师合理用药提供参考。

1.1 糖尿病传统治疗药物

目前治疗糖尿病的方法有注射胰岛素和口服药物，其中主要药物有：①磺脲类：目前临床应用较多的是第二代和第三代磺脲类药物，其作用机制是刺激胰岛β细胞释放胰岛素，同时还能够减少糖异生，并能减缓肝脏葡萄糖向血液中的释放速度，从而降低血糖。②格列奈类：为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，其主要作用机制是通过抑制ATP-依赖性钾通道，进而使钾离子外流，增加钙离子在β细胞中的内流，恢复餐后早时相胰岛素分泌，具有吸收快，起效快，和作用时间短的特点，可更好地降低餐后高血糖。③双胍类：目前广泛应用的是二甲双胍，其作用机制是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖。二甲双胍通过激活AMPK信号系统而发挥多方面的代谢调节作用，减轻体重，是肥胖型T2DM患者首选。④α-葡萄糖苷酶抑制剂：主要代表药物为阿卡波糖，其主要降糖机制是通过抑制小肠上皮刷状缘的α-糖苷酶发挥作用，能够延缓碳水化合物的吸收。⑤噻唑烷二酮类药物：主要通过促进靶细胞对胰岛素反应而改善胰岛素敏感性。作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPA Rγ)，调节并控制与胰岛素效应有关的多种基因的转录，使胰岛素的敏感性增强，视为胰岛素增敏剂。该类药物与体内受体结合后激活，从而改善T2DM患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱。⑥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂：目前，上市的DPP-4抑制剂有西格列汀和维格列汀，其主要改善β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素分泌和抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素从而达到降低空腹血糖、餐后血糖[2,3]。研究表明西格列汀和维格列汀单独或与二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮联合应用，可有效控制血糖，且不增加患者体重[4]。⑦胰岛素及其类似物：可通过皮下注射控制血糖。然而，上述药物存在低血糖风险加大或体重增加等问题，且不能从根本上解决胰岛β细胞衰竭，最重要的是无法改善心血管不良事件的发生率。所以，学者及专家们一再努力的探索找到一种可以延缓甚至改善β细胞功能衰竭的药物，并且有心血管获益的降糖药物，以使患者得到更好的治疗显得意义重大且形势迫切。

2 新型降糖药物SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂

SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂药物为近年来出现的一种新型口服糖尿病药物，由于其不依赖于胰岛素的独特降糖机制而日益受到关注。

SGLT-2抑制剂药物通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2来降低肾糖阈，排出多余的葡萄糖，从而降低血液循环中葡萄糖水平。此外，该类药物还具有降压、减重、减轻尿蛋白等额外获益，在中国2型糖尿病治疗指南(2017版)中被推荐作为单一口服降糖药物效果不佳而采用的二联或三联治疗用药之一。目前，我国临床常见的SGLT-2i抑制剂类药物包括国内批准上市的恩格列净、达格列净和卡格列净。

研究表明，越来越多的2型糖尿病（T2DM）患者正在接受GLP-1 RA的治疗，这是一种基于肠降血糖素疗法的新型抗糖尿病药[5-6]。GLP-1 RA是GLP-1的类似物，可以刺激胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌，改善胰岛素抵抗并减慢胃肠蠕动，从而增强饱腹感并促进体重减轻[7-9]。两种最早的GLP-1 RA分别是艾塞那肽、利拉鲁肽。利拉鲁肽的降血糖作用呈血糖浓度依赖性，当血糖降至 4 mmol/L，外源性GLP-1已无明显促胰岛素分泌效应，因而单独应用极少引起低血糖，大大地降低了低血糖发生的风险[10]。

2.1 SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂对心血管的保护作用

多项研究结果证实，利拉鲁肽和司马鲁肽显示对心血管结局存在明显获益。最近发表的一项荟萃分析了利拉鲁肽、艾塞那肽、Semaglutide（SUSTAIN-6； semaglutide）对2型糖尿病患者的心血管事件发生率的试验表明，GLP-1RAs降低了T2DM患者MACE和心血管死亡的风险。发表的一项meta分析显示，亚洲人群对GLP-1RAs对心血管结局的有益作用特别有利[11]。最近，这两类药药物已经证明具有重要意义，其在减少主要不良心血管事件（MACE），死亡和住院治疗HF（HHF）方面表现优异[12-16]。基于这些发现，美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）的指南推荐无法达到目标糖水平的T2DM患者的SGLT-2Is或GLP-1RAs。

2.2 SGLT-2Is对心力衰竭和CKD的影响

在EMPA-REG OUTCOME试验中，主要结果（三点MACE），接受依帕列净的患者心血管死亡风险显着降低，以及HHF风险。在药物干预后，对心血管死亡和HHF的影响立即显现。在包括三项主要随机对照试验的荟萃分析中观察到类似的心脏保护作用，尤其是SGLT-2Is对HHF的减少[17]。SGLT-2Is降低心血管死亡和HHF风险的类别效应可能主要通过其改变心脏生理学的明显能力来解释，特别是通过降低血压和改善主动脉来降低心脏负荷和心肌需氧量（MVO2）。顺应性和心室动脉耦合[18]。SGLT-2Is降低血压的能力对于减少心脏负荷也很重要。据报道，使用canagliflozin，dapagliflozin和empagliflozin可以适度降低收缩压（3至5 mm Hg）和舒张压（2至3 mm Hg）血压但不增加心率[19,20]。以前的分析报告了甚至小的减少的有益效果。降低心血管事件，如冠心病和心衰[21,22]，通过卸载心室，降低心室壁张力，使心室变小，从而降低MVO2和血压，降低血压（≤3mmHg）降低增加每搏输出量所需的功率。卸载心室也降低了心内表面的压力，并有助于减少微细胞缺血，从而改善心室动脉耦合，并且心脏功能更高，每次泵送时使用更少的能量。此外，在患有HF或CKD的糖尿病患者中，无论先前的CVD如何，SGLT-2Is的使用减少了CKD进展和CVD事件[23,24]。

2.3 SGLT-2Is肾脏结局的影响

近端小管肥大（PT）通常发生在糖尿病的早期阶段[25]。 PT生长伴随着葡萄糖重吸收能力和钠重吸收的增加，并且可能与SGLT-2的更高肾脏表达相关[26,27]。 活动性管状运输的增加增强了氧消耗，并且肾皮质的缺氧是肾间质纤维化发展和进展为CKD的重要因素[28,29]。EMPA-REG OUTCOME试验还调查了患有心血管事件高风险的T2DM患者的肾脏转归，估计肾小球滤过率（eGFR）≥30mL/min/1.73m2。与安慰剂相比，依帕列净与复合性肾微血管结果的显着风险降低相关，定义为进展为大量白蛋白尿；血清肌酐水平加倍（eGFR≤45mL/min/1.73m2）；开始肾脏替代治疗，或肾脏疾病死亡。这种保护作用在CKD患者中持续存在，定义为基线时eGFR＜60mL/min/1.73 m2和大量白蛋白尿。Ganagliflozin降低了发展为白蛋白尿的可能性并增加了恢复的可能性。

EMPA-REG OUTCOME研究：结束于2015年，研究对象为确诊心血管疾病的2型糖尿病患者。结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%，均达到统计学显著性差异。该研究是首项被证实能够降低心血管事件风险的降糖药物试验。

2.4 GLP-1RAs用于治疗动脉粥样硬化

GLP-1RAs目前通过皮下注射递送。这些药物以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌，从而增强饱腹感并促进体重减轻[30,31]。如上所述，利拉鲁肽和司马鲁肽已显示可改善心血管结果。最近发表的一项荟萃 分析包括利拉鲁肽、2型糖尿病患者的Semaglutide（SUSTAIN-6； semaglutide）和心血管事件降低的艾塞那肽研究（EXSCEL；艾塞那肽）试验表明，GLP-1RAs降低了T2DM患者MACE和心血管死亡的风险。最近发表的一项meta分析显示，亚洲人群对GLP-1RAs对心血管结局的有益作用特别有利[32]。GLP-1RAs对动脉粥样硬化疾病的积极作用可部分解释为临床前研究结果显示GLP-1RAs存在于心肌细胞，血管内皮和动脉平滑肌细胞[33]以及胰腺和肠道中，GLP-1RAs通过各种机制显示保护作用，包括减少动脉粥样硬化病变[34]，改善内膜功能[35]和心室收缩功能[36]，减少梗死面积和改善冠状动脉缺血后左心室功能的变化[37]。

3 结论

综上所述，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂在降低血糖的同时，不仅能减小甚至杜绝了一般DM 药物所具有的低血糖这一副作用，还能改善胰岛β细胞功能、减轻患者体重，最主要的是在最近发表的代表性试验中，GLP-1RAs和SGLT-2Is对高风险T2DM患者均显示出良好的心脏保护作用和安全性。这指向了范式的转变对于已建立CVD的糖尿病患者，以GLP-1RA或SGLT-2I为中心的策略。GLP-1RAs对MACE和心脏病死亡具有强大的益处，并且对亚洲人的心血管结果有显着影响。此外，无论基础CVD如何，SGLT-2Is均显着降低HHF和肾病的进展。因此，需要根据潜在的疾病，种族和人口统计特征研究这两种药物的不同机制和作用。此外，这些药物对CVD风险较低且作为一级预防的患者的CVD结果的影响仍然存在。LEADER试验未显示未确定CVD的患者（19%的队列）的主要复合结果减少，EMPA-REG OUTCOME试验仅包括已存在CVD的患者（99%的队列）。因此，有必要确定这两种药物的CVD降低作用是否可以在没有CVD的患者中再现。尽管如此，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂是T2DM 治疗的新生力量，对延缓β细胞凋亡的功能和降低T2DM心血管并发症的作用是其他降糖 药物所不能比拟的，是T2DM治疗的一次突破，有助于T2DM患者血糖全面达标，值得临床应用。