类风湿性关节炎药物治疗研究进展

陈玉，徐霏，陈毅飞

（桂林医学院，广西 桂林）

0 引言

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种进行性全身性炎症性疾病，其中自身抗体主要以类风湿因子(rheumatoid factor，RF)和 抗 环 瓜 氨 酸 肽 抗 体（anti-citrullinated protein antibody, ACPA），主要定位于滑膜。可导致关节软骨和骨的不可逆的、侵蚀性损伤[1-2]。RA分布于世界各地，影响着全世界0.24%的人口，其中澳大利亚患病率最高，为0.46%。北非和中东地区患病率最低为0.16%。RA的发病过程尚未完全清楚，可能与遗传因素、环境因素(如吸烟)和免疫因素共同作用而致病[3]。

1 RA的发病机制

1.1 遗传因素

据报道，遗传因素占RA病因学中约60%发病因素。目前发现RA 易感基因位点不止 100个[4]，其中染色体6p21.3上的MHC( major histocompatibility complex，MHC) 编码基因和非MHC编码 基 因(如 HLA-DRB1、PTPN22、TRAF1/C5、STAT4、PADI4、IRF5、FCGR、IL2RA、IL2RB、CD40、CCL21、CCR6)等在遗传效应中发挥重要的作用。一项家族性研究发现，具有HLA相关遗传背景（HLA-DRB1共有表位阳性）的男性患RA发展风险增加，而女性的RA发病年龄显著降低[5]。

1.2 环境因素

环境因素在RA病因学中早已被证实[6]。吸烟是其中的一个重要危险因素[7]，一项荟萃分析显示，男性和女性吸烟发生ACPA阳性的相对风险或比率比不吸烟人群高[8]。微生物菌群是RA发展的另一风险因素[9]，某些病毒和细菌感染机体后通过多肽片段介导RA患者自身免疫反应，引起免疫抑制损伤导致RA发病[10]。其他患RA的较重要风险因素包括低教育水平、较高的出生体重和肥胖。

1.3 自身免疫紊乱

RA的一个标志是持续性滑膜炎，这是由于免疫细胞持续浸润关节所致。在这种情况下，效应T细胞与B细胞和其他先天效应细胞一起形成一个复杂的网络，促进促炎细胞因子的过度表达，从而引发成纤维滑膜细胞的活化，并导致软骨损伤和骨质损伤,驱动炎症的发生和破坏过程。

2 RA药物治疗

2.1 非甾体抗炎药( nonsteroi dal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)

NSAIDs是治疗RA的的一线基础药物，可以抑制环氧化酶（COX）活性，减少花生四烯酸转化成前列腺素，从而发挥止痛和抗炎作用[11]。长期使用NSAIDs可能导致胃肠道异常，如穿孔，溃疡和出血[12]。近几年来，研究人员主要集中于选择性COX-2抑制剂，其副作用如穿孔、消化道出血，根据随机临床试验（RCTs）报告，罗非考昔和塞来昔布的胃肠道副作用发生率较低。

2.2 糖皮质激素(glucocorticoid，GC)

GC广泛地应用于RA中，在RA的早期治疗中发挥重要作用。治疗过程中产生强有力的抗炎效果[13]，同时减少循环系统中单核-巨噬细胞的数量，致炎因子和前列腺素的合成，Fc受体的表达等。GC的主要有益作用是减轻关节炎症状，例如疼痛和肿胀。尽管GC治疗RA伴有许多副作用如骨质疏松、糖尿病、肾上腺轴抑制等，但新的研究如GC的靶向治疗为RA疾病的增效减毒提供了新的契机，内源性GC信号通路、膜联蛋白A1、类固醇皮质结合蛋白在RA中的重要作用[14]，可能成为未来RA治疗的重要靶点。

2.3 改善风湿病情的药物DMARDs

DMARDs具有缓解类风湿疾病进展，改善身体机能，抑制关节损伤进展等一系列特点[15]。临床较常使用的有MTX、柳氮磺吡啶等。MTX是活动期RA患者的主要治疗药物[16]。该药物具有包括可靠性、有效性、持续的长期效果、低成本和高耐受性等优点。有研究指出，与其他DMARDs相比，MTX可以降低死亡率，尤其是心血管相关死亡率[17]。MTX的潜在不利影响包括口腔溃疡、肝硬化、肝炎、间质性肺炎和血细胞减少症[18]。

2.4 靶向小分子药物

JAK抑制剂通过阻断JAK信号传导引起的一系列免疫学反应，从而发挥抗炎和免疫调节的药理作用[19]。JAK抑制剂在RA中疗效确切，具有可改善病情、安全性好、口服用药便捷优势。根据RA的随机对照试验表明，JAK抑制剂具有安全有效性。目前已获批上市的有抑制JAK3的托法替尼（Tofacitinib）和抑制JAK1/2为主的巴瑞克替尼（Baricitinib）等。多项随机对照试验表明托法替尼单独用药、联合MTX对RA患者均有显著效果。研究表明，JAK抑制剂不良反应包括感染发生率增加，胆固醇水平升高，血细胞减少等[20]。

2.5 RA的表观遗传治疗

表观遗传学（epigenetics）涵义为基因表达水平发生变化，其中DNA序列产生一系列改变[21]。包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等[22]。研究证实，这些机制中的一些异常最终导致特异性免疫学效应，参与RA的发生发展。目前组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)抑制剂和DNA转甲基酶(DNA methyl transferases，DNMT)抑制剂已经上市。曲古抑菌素A为HDAC抑制剂，可干扰IL-6信使RNA稳定性，从而阻止炎症介质的产生。由于与RA发病机制与异常表观遗传有关，需要进一步研究组织/细胞特异性表观遗传临床标志物，以便早期诊断和新型药物的设计。

2.6 个体化药物治疗

药物基因组学是调查和应用患者的特定遗传背景来评估药物治疗的效果[23]。临床研究证明，单核苷酸多态性（SNP）导致药物代谢的差异，从而达到药物治疗的药理反应。荟萃分析证明了rs1051266 SNP与MTX治疗反应的关联[24]。尽管MTX导致个体间的疗效差异的机制没有完全清楚，但药物代谢相关的遗传因素和病情进展是导致个人差异的重要原因。

3 结语

RA是一类由多种免疫细胞和各自的炎症因子参与，最终导致关节滑膜的慢性炎症和关节畸形。药物治疗主要通过抑制免疫反应和炎症介质来达到临床缓解，改善身体机能。随着人们对RA病因和发病机制的不断深入，通过表观遗传学和精准医学研究，将生物标志物应用于患者来提高RA精准诊治；采用更新的治疗策略，例如细胞疗法（MSC疗法）和表观遗传疗法。近年来，随着靶向治疗的发展，这一状况得到较大改观。然而关于特定靶向治疗的安全性，剂量的调整，如何停药以及它们在特定群体中的个体化规范治疗，仍然值得我们关注。