非蛋白型糖尿病肾病的潜在机制与治疗

李炳辰，张翥

（1. 河南中医药大学，2017级硕士研究生，河南 郑州；2. 华中阜外医院肾病科，河南 郑州）

1 糖尿病及其肾脏并发症

糖尿病（DM）是一种全身性疾病，其特征是机体不能产生胰岛素或不能对其作出有效地反应[1]。1型糖尿病是由胰腺β细胞的自发性自身免疫损伤引起的，而2型糖尿病则由广泛的外周胰岛素抵抗导致[1]。由此产生的高血糖扰乱了血流动力学和代谢稳态，而这种长期不平衡的微环境状态促使了广泛的细胞损伤。因此，许多患者出现严重并发症，其中最具破坏性的是广泛的血管损伤[2]。鉴于肾脏对血流动力学和代谢变化高度敏感性，因而糖尿病患者容易出现肾脏并发症。糖尿病肾病（DN）是糖尿病的重要微血管并发症。DN的特征是蛋白尿（尿白蛋白与肌酐比值≥30mg/g）和肾小球滤过率的最终下降（eGFR＜60mL/min/1.73m2）[3]。蛋白尿作为筛查糖尿病肾病的方式目前仍有争议，或者应仅限于肾小球病变。近年来，越来越多的DN患者出现肾功能下降而无蛋白尿的血管并发症，称为非蛋白尿DN（NP-DN）。本文主要介绍与NP-DN相关的潜在病理生理机制、诊断方式和治疗方法。

2 糖尿病肾病的病理生理学

DN最初出现肾小球高灌注和高滤过，然后发展为微量白蛋白尿和肾小球滤过率降低。目前的指南主要使用四个标准来定义DN：肾功能下降、糖尿病视网膜病变、蛋白尿和GFR降低[4]。具体来说，“显性肾病的特征是持续性蛋白尿（＞500毫克/24小时），其出现通常先于GFR的降低。因此，长期以来，显著性蛋白尿被视为DN的特征”[5]。DN常通过尿检来初步筛查，必要时进行肾活检确诊，其病情进展主要通过定期测量微量白蛋白尿、血清肌酐和计算GFR来监测[1,6]。肾活检显示晚期DN患者肾小球系膜细胞增生、扩张、基底膜增厚、小动脉玻璃样变和间质纤维化。

在用于鉴别DN患者的参数中，蛋白尿的存在是反映肾小球滤过屏障损害及其预后重要因素，然而，有几项研究表明50%以上的糖尿病患者没有明显的蛋白尿（＞500毫克/24小时）[7]。在意大利一项多中心研究中，在15773例有不同程度肾功能不全及心血管事件的2型糖尿病患者中，56.6%为正常白蛋白尿，30.8%为微量白蛋白尿（30至300mg/24h），12.6%为大白蛋白尿（大于300mg/24h）[8]。在某些情况下，部分患者可恢复至正常的蛋白尿水平[34-36]。例如，joslin诊所进行的一项为期6年的纵向研究表明，386名有微量白蛋白尿的患者中，58%的人最终恢复至正常的蛋白尿水平[9]。

与2型糖尿病引发的DN患者相比，1型糖尿病引发的DN患者的肾小球病变更多，如肾小球基底膜厚度增加、kimmelstielwilson结节增多、DN进展更快。为描述肾功能下降和无蛋白尿的血管并发症的DN患者，建立了一个新的分类，称为非蛋白尿DN（NP-DN）。罗伯斯总结了最近这些研究，指出：“现有报道提出，在1型和2型糖尿病患者中，部分患者有肾功能损害而没有明显的蛋白尿，考虑可能因糖尿病与其他心血管危险因素相互作用导致了肾脏的加速硬化[10]。目前，随着年龄增长，诱发反复心血管损伤的因素，如高血压、心血管疾病和血脂异常，肾血管紧张素系统的过度抑制被认为是NP-DN的潜在机制[10]。

3 NP-DN的潜在机制

目前的研究表明，肾叶间动脉的血管阻力增加可损害肾小球和非肾小球性肾单位，并促进NP-DN的发生和发展[11]。最近的一项研究报道，在NP-DN患者中，用主动脉和肱踝动脉脉搏波速度测量的动脉僵硬度升高，这与动脉粥样硬化、心血管事件增加以及肾功能下降密切相关[11]。因此，NP-DN患者可能存在更多的动脉粥样硬化及血管阻力增加，从而加重了肾小球及肾小管功能结构的损伤。

对NP-DN的几项研究发现血清尿酸水平升高，这与肾脏疾病的发展密切相关。尿酸也是一种有效的促氧化剂，并通过刺激NADPH氧化酶引起线粒体损伤[12]。高尿酸也可以通过多种机制（包括激活toll样受体途径）诱导内皮功能障碍并损伤血管，此外，高尿酸还可诱导肾脏炎症、血管平滑肌细胞增殖和肾素-血管紧张素系统的激活[12]。NP-DN患者尿酸水平的长期升高可产生显著的血管改变，损害肾功能，导致NP-DN[12]。因此，与DN患者相比，NP-DN患者较高的尿酸水平可导致更多的血管损伤。最近用于临床治疗糖尿病肾病的SGLT2抑制剂可通过增加近端小管转运蛋白，从而提高尿酸的排泄。可设计DN和NP-DN患者服用SGLT2抑制剂进行尿酸和尿排泄的连续测量的临床试验，以进一步研究这一机制。

研究发现NP-DN患者存在血清肿瘤坏死因子α（TNFα）和Fas途径的提升[13]。TNFα可通过诱导趋化因子（IFN-γ诱导蛋白-10、细胞间粘附分子-1和血管粘附分子-1）增加肾小球血管收缩和白蛋白通透性，是炎症的关键介质[13]。此外，TNFα也参与了急性肾损伤和肾血管内炎症[13]。TNFα和Fas在细胞凋亡中也起重要作用[13]。FasL-Fas系统通过激活肾细胞Fas受体在免疫和炎症反应中诱导肾细胞凋亡。在缺血再灌注实验中，阻断了FasL-Fas系统的小鼠模型可减弱肾及肾小管细胞损伤[14]。因此，NP-DN中TNFα和Fas水平的升高可能是其肾脏损伤的机制之一。

4 NP-DN的诊断

对于NP-DN的诊断，目前肾脏活检依然是最准确的方式，且能够对患者的肾脏疾病提供一个详细的评价。然而这项检查的复杂性、费用、并发症（如感染、出血）等因素限制了其更广泛的应用。此外，肾活检可能无法完全检测到NP-DN和DN患者的血管变化。因此，开发安全、简易的诊断方式对提高DN和NP-DN患者的早期诊断和治疗水平至关重要。

超声技术为DN的诊断和监测提供了新的途径。最近的超声技术为评估DN患者疾病不同阶段的肾功能提供了一新的方法[15]。具体来说就是运用监测肾阻力指数（RRI）的方式来评估肾血管阻力，且已被证明能能够可靠的监测及评估NP-DN和DN的病情进展[15]。例如，一项针对糖尿病患者的研究表明，在没有明显蛋白尿或肾动脉粥样硬化的糖尿病患者中，RRI值升高[16]。因此，超声为DN患者的血流动力学和形态学变化的筛查、鉴别和监测提供了一种新的有效方法。

5 NP-DN新的可能治疗方案

有研究表明肝素可减少蛋白尿，改善肾小球滤过率，而不与肾素-血管紧张素-醛固酮系统相互作用[17]。在口服、肌肉注射或静脉注射时，肝素衍生物可降低小鼠模型中的蛋白尿和改善肾功能[17]。长期低剂量舒洛地特的临床试验表明DN、慢性肾脏病、高血压肾病和原发性肾小球肾炎患者的蛋白尿会有所改善且有保护肾功能的作用[17]。因此，肝素可以成为NP-DN和DN患者常规治疗基础上的一种辅助治疗措施。

由于糖尿病与一些炎症活动相关，一些抗炎药，如己酮可可碱，已被研究用于治疗DN。己酮可可碱是肿瘤坏死因子衍生物和非特异性磷酸二酯酶抑制剂。对己酮可可碱的几项研究表明，其可延缓DN的病情进展，并有保护肾脏的作用（如C-反应蛋白和TNF-α降低并减少长期透析风险）[18]。此外，己酮可可碱能减轻DN患者肾小球硬化、系膜扩张和间质纤维化的进展[18]。己酮可可碱能够对NP-DN患者的TNF-α和其他细胞因子水平升高及肾血管和肾小球结构的损伤起到改善作用。

6 小结

总之，蛋白尿作为筛查“糖尿病肾病”的旧理念可能不再正确，或者应该局限于肾小球病变。随着糖尿病治疗的改善这种典型性损害可能相应减少了，并可能造成了其他类型肾损害的增加，主要是血管和间质类型，通常表现为少量蛋白尿。这预示着研究非蛋白尿性肾病成为一个新的趋势。DN与NP-DN在发病机制、诊断、治疗等方面的差异有待进一步的临床研究，并为糖尿病患者出现的血管并发症寻找新的治疗方法。