卒中后抑郁的生物标志物研究进展

谭英，杨俊生

（1.西安医学院，陕西 西安；2.陕西省人民医院，陕西 西安）

0 引言

卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）是脑卒中后普遍出现的一种精神心理障碍[1-3]，表现为兴趣丧失，精力减退，食欲下降，睡眠障碍，自我评价低，自责，甚至反复的自我伤害，自杀念头或行为。PSD临床表现更为复杂，临床工作中容易忽略，PSD不仅会加剧脑卒中后的认知功能紊乱，而且会延缓卒中后的康复进程，增加卒中的致残率、死亡率与复发率[4]。因此，早期识别PSD的高风险患者至关重要。

1 PSD的发病率

近年来，脑卒中后抑郁的发病率呈逐渐上升趋势，最新研究表明全球范围内卒中后抑郁的发病率约为27.5-62.5%[5,6]。PSD可发生在不同时期，万芳等人[7]发现首次脑梗死PSD的发生率为33.97%,卒中后3个月内发病率可达58.6%。Hackett等人[8]研究结果，发现5年内PSD的发生率约31%。PSD也可呈现不同程度抑郁，也有人证明PSD以轻度抑郁表现为主。在院内脑卒中患者中，重度抑郁症发生率为21.6%，非重度抑郁症发生率为20.0%[9]。在出院或脑卒中发病后3个月的患者中，重度抑郁症患病率为24.0%，非重度抑郁症发生率为23.9%[10]，另有研究也得出了相似的数据[11]。PSD不仅显著增加卒中后患者的残疾率和病死率，同时影响卒中后的生活质量，且很大程度上阻碍了卒中患者神经功能的康复治疗，同时也给社会、家庭等带来沉重的负担。因此，尽早发现、诊断和治疗PSD对于改善脑卒中患者预后意义重大。目前关于PSD的生物标志物研究尚无统一定论，文章就近年来有关PSD的生物标志物研究进展进行综述。临床上鉴于脑卒中的高死亡率、高致残率，同时缺血性脑卒中约占全部脑卒中的80%，故对于缺血性脑卒中卒中后抑郁的早期发现和诊断是卒中临床康复的重中之重。

2 PSD的生物标志物

目前临床上缺乏特异性检测指标来评估PSD，特别是在急性中风病人。特异性生物标志物鉴定可能有助于提高PSD诊断的灵敏度。此外，它还可能有助于阐明PSD的病理生理机制，并最终决定选择特定的靶向治疗方法。PSD生物标志物被分类为神经炎症的标志物、生长因子、单胺、下丘脑-垂体-肾上腺轴的标志物、氧化损伤的标志物及其他代谢物和遗传标志物。

2.1 神经炎症的标志物

大量研究表明炎症可通过刺激不同促炎标志物在脑卒中和抑郁中发挥重要作用，参与PSD的发生发展[12,13]。炎性细胞因子可引起抑郁的原因可能与以下几个方面有关：（1）炎症因子通过作用于单胺类神经递质如血清素和去甲肾上腺素而影响神经元突触中单胺神经递质的浓度、数量、功能、转运和更新，导致其数量或功能降低。单胺类神经递质在维持神经系统兴奋性中起重要作用，因此其数量或功能的减少将导致抑郁症的发生。（2）炎症因子影响边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴：HPA轴通过激活下丘脑，垂体和肾上腺促进体内皮质醇分泌。正常范围内的皮质醇抑制炎性细胞因子的释放，而过量的皮质醇可通过细胞毒性损害神经细胞。大量炎性细胞因子的释放激活HPA轴，导致其过度兴奋，分泌大量皮质醇，导致神经细胞损伤。（3）炎症因子也可能通过一些神经通路影响脑源性神经营养因子（BDNF）的产生，BDNF在负责调节抑郁症的大脑区域的结构和功能中起重要作用，并且在神经细胞的增殖和分化中起关键作用，并且其量的减少影响神经可塑性。外周炎症反应会导致抑郁，炎症因子（IL-6，TNF-α和CRP）主要由单核细胞合成并产生炎症反应，促进免疫应答[14]。上述炎症因子导致体内神经递质分泌紊乱，从而导致抑郁发生。炎症因子IL-6，TNF-α和CRP是PSD的重要危险因素，提示在PSD患者治疗期间减少炎症反应至关重要。在一定程度上，血清中炎症反应因子表达水平反映了PSD患者疾病的严重程度，并且具有升高的血清炎症反应因子水平的PSD患者的主动控制可以降低PSD的发生率，并改善患者的生活质量。因此，血清炎症反应因子的调节可能成为预防和治疗PSD的新途径。

2.1.1 PSD的细胞因子相关标志物

炎症标志物早期的增加预示着PSD的进一步发展。Hu等人[15]研究表明脑卒中患者入院后2周IL-17和IL-6水平也是卒中后3个月PSD发生的独立预测因子，且其水平随抑郁程度加重而升高。Mu等人[16]发现观察组IL-6，TNF-α和CRP等炎症因子水平与对照组有显着差异，说明上述炎症因子与卒中后 抑郁有明显相关性。Kim等人[17]研究表明在存在-850T等位基因的情况下，入院2周时较高的TNF-α、IL-1β水平与PSD相关，特别是在中风急性期和遗传易感性患者中。国内相关研究证实了急性脑梗死后伴发PSD的患者炎性细胞因子IL-6、Hs-CRP表达显著增高,且与抑郁严重程度相关,提示炎性细胞因子可能参与了PSD的发生。Yang等人[18]发现入院时Hs-CRP血清水平升高与卒中后6个月的抑郁有关，调整NIHSS和所有其他记录的混杂因素后，Hs-CRP仍然是PSD的独立预测因子，提示这些改变可能参与卒中患者抑郁症状的病理生理学发展。细胞因子通过驱动内在的凋亡途径，包括细胞内钙，谷氨酸兴奋毒性和活性氧物质，可以实现其致病性影响，这显著提高了抑郁的风险。由于中风引起的促炎细胞因子的产生增加可以放大促炎过程，主要是在边缘区域，广泛激活吲哚胺2,3-双加氧酶，并因此减少旁边缘区域中的血清素产生，包括腹侧外侧额叶和极颞皮质，以及基底神经节，生理性失调可能导致PSD。补体系统通常被认为是先天免疫的重要组成部分，并且与促炎细胞因子传递过程中获得性免疫有关。Nguyen等人[19]结果显示，中风后3个月血清补体表达降低与PSD症状明显相关。

2.1.2 中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）和血小板与淋巴细胞比（PLR）

有研究表明中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）和血小板与淋巴细胞比（PLR）与精神疾病有关，尤其是抑郁症的发生有显著相关性[20]，同时NLR和PLR与脑卒中预后显著相关[21]。Hu等人[15]通过研究首次缺血性脑卒中患者入院后2周静脉血中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）和血小板与淋巴细胞比（PLR），结果发现入院时NLR和PLR升高都是卒中后3个月PSD发生的独立预测因子，NLR和PLR水平升高与重度抑郁症风险增加相关，这与既往研究基本相符[22]。Huang等人[23]评估PSD患者PLR分层的预测价值，同样发现高血小板与淋巴细胞比率与卒中后抑郁有关。Chen等人[24]研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的增加与卒中后抑郁密切相关。因此，我们认为血小板和淋巴细胞水平和中性粒细胞与淋巴细胞水平变化可能都是PSD比较稳定的预测因子。

2.1.3 平均血小板体积（MPV）水平

Qiu等人[25]发现入院时平均血小板体积（MPV）水平较高的患者在卒中后1个月与PSD的发展相关，可能是其存在的预测因子。高MPV水平可以被认为是PSD的独立预后标志物，这些发现表明MPV在PSD的病理生理学中的潜在作用。因此在临床上，我们应重视、定期监测急性缺血性卒中患者的MPV水平[26]。

2.1.4 血清铁蛋白和血浆谷氨酸水平

Zhu等人[27]的研究显示，铁蛋白的血清水平与中风发作2个月后的抑郁症独立相关，与非抑郁性中风后患者相比，入院时PSD患者血清新蝶呤水平（细胞免疫系统激活的标志物）水平较高[28]。此外，血清新喋呤是中风后6个月抑郁症发展的新颖独立的预测因子，并且与Hs-CRP相比显示出显着更高的辨别能力。Cheng等人发现[29]早期血浆谷氨酸浓度增加可预测卒中后3个月的PSD发展。甚至有人提出谷氨酸具有炎症潜能，因为它具有启动神经系统免疫过程的能力。

2.1.5 血清维生素D水平

有研究认为，低血清维生素D水平卒中后患者抑郁症相关，与非抑郁个体相比，PSD受试者在入院后24小时内血清维生素D浓度显着降低。血清维生素D低于37.1 nmol / L与PSD的发病独立相关[30]。因此，除了升高的血清促炎细胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-17，IFN-γ）外，炎症的早期标志物（Hs-CRP，铁蛋白，新蝶呤和谷氨酸）增加和促炎/抗炎比（NLR、PLR）可能用于PSD诊断。PSD的特征还在于补体表达降低和血清维生素D水平降低。未来需要在进一步的研究IL-17水平与PSD患者认知功能之间的关系。目前研究还发现，免疫功能障碍对PSD的病理生理学至关重要[26]。免疫机制可以启动情绪相关脑区炎症结合细胞死亡。因此，神经炎症的标志物可能有助于PSD诊断。

2.2 生长因子类生物标志物

有证据表明，脑源性神经营养因子（BDNF）的表达参与了抑郁症和PSD的病理生理机制[31]。对包括499名卒中患者在内的四项研究进行的荟萃分析显示，卒中后早期血清BDNF浓度显着降低，且容易患抑郁症。与早期荟萃分析Noonan等人的结果相符。因此，中风后血清中BDNF浓度降低可用作为PSD预测因子。同时越来越多的证据表明，胰岛素样生长因子1（IGF-1）对重度抑郁症（MDD）的致病影响[32]。研究表明，外周IGF-1水平升高可能预测MDD的发生，而IGF-1水平降低可能反映MDD治疗效果[33]。然而，Yue等人[34]发现PSD患者血清IGF-1浓度与非抑郁性中风后患者和MDD患者无差异；另一方面，发现PSD组血清IGF-1 mRNA浓度显着高于卒中无抑郁的患者。

2.3 单胺类生物标志物

有研究表明，与未患有急性卒中病变的非抑郁患者和无卒中病变的非抑郁患者相比，PSD患者的5-羟基吲哚乙酸（5-HT代谢物）的液体浓度显着降低[35]。5-羟色胺能机制可能与PSD发病机制有关。

2.4 下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴相关标志物

研究表明，炎症可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的功能，促进单胺递质的代谢，并诱导抑郁[36]。促炎因子激活HPA并促进皮质醇的过度分泌，过量的皮质醇通过细胞毒性损害神经细胞。HPA和下丘脑-垂体-甲状腺轴（PHT）的异常活动，导致血浆皮质醇升高。升高的血浆皮质醇诱导肝脏中色氨酸吡咯酶和氨基转移酶的产生，其降解血液色氨酸（5-HT前体）和酪氨酸（NE前体），导致5-HT和NE合成减少，促进或加重发生和PSD的发展[35]。持续过量的皮质醇分泌可以抑制海马神经元再生，降低前额叶皮层的神经可塑性，导致PSD。下丘脑 - 甲状腺 - 甲状腺轴系统，与抑郁症的发展和反应有关[37]。Taroza等人[38]通过测量急性缺血性卒中患者入院时血清促甲状腺激素、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）和游离 三碘甲腺原氨酸（FT3）水平，发现入院时的FT3 血清水平可预测卒中后抑郁的症状。

脂联素（APN）是由脂肪细胞合成和分泌的最丰富的循环细胞因子。它可以在许多疾病过程中作用，例如胰岛素抵抗、全身性炎症和内皮功能等[39]。研究表明低APN水平与代谢综合征，动脉粥样硬化和心血管疾病有关[40-42]。APN被认为参与下丘脑-垂体-肾上腺轴与精神疾病发生发展有关，特别是抑郁症。Yang等[43]研究表明，入院时APN水平的降低可能与急性缺血性卒中患者的PSD相关，降低APN水平与3个月时PSD的发展显着相关。APN水平可能是PSD患者预后的重要预测指标。

2.5 氧化损伤的标志物

大量证据表明，中风常伴有氧化应激，氧化应激与PSD之间有一定联系。Liu等人[44]研究显示，高血清8-OHdG水平是中国卒中幸存者卒中后抑郁的独立预测因子。Cichon等人[45]评估了血浆蛋白氧化损伤与PSD可能性之间的可能关系。研究表明，氧化蛋白质损伤与PSD的严重程度有关。Liu等人[46]发现卒中发病后1个月随访期间血清丙二醛（氧化应激生物标志物）水平与PSD严重程度呈正相关。根据ROC分析，血清丙二醛浓度的最佳值作为支持PSD诊断的指标为2.898nmol/mL，其敏感性和特异性分别为77.9和81.1%，升高的丙二醛高于2.898nmol/mL是PSD的独立预测标志物。与Ashrafi等人[47]的研究结果一致。

2.6 遗传标志物

2.6.1 许多研究认为PSD可能是由遗传易感性引起的。对5-羟色胺转运蛋白基因SLC6A4多态性，特别是5-HTTLPR，STin2 VNTR和rs25531的关注较多。一些研究发现PSD患者中5-羟色胺转运蛋白转运基因连锁多态性区域（5-HTTLPR）基因型[48]。大多数研究表明，S/S（短等位基因）5-HTTLPR基因型是PSD患者显著更频繁地相比，非卒中后抑郁患者[49-51]。与PSD患者相比，LL（长等位基因）基因型在非抑郁中风后受试者中更为普遍[51]。这种规律性可以通过以下事实来解释：S等位基因的转录能力低于L等位基因的转录能力，导致作用区域中血清素表达不良。除5-HTTLPR多态性外，SLC6A4的表达受DNA甲基化状态的影响。Kim等人[52]发现缺血性脑梗死后2周和1年SLC6A4启动子的高甲基化与PSD独立相关。此外，它与卒中后1年抑郁严重程度的增加显着相关。具有STin2 9/12或12/12基因型的中风患者显示出比具有STin2 10/10基因型的个体高4倍的PSD发生风险。5-HTR2a（5-羟色胺2a受体）1438 A/A基因型与主要PSD相关，而BDNF met/met基因型与主要和次要PSD相关[52]。作者发现5-HTR2a 1438A/G和BDNF val66met多态性与主要PSD之间存在显着关联，而BDNF val66met多态性与（主要和次要）PSD之间存在轻微的关联[52]。此外，Tang等人[53]在中国男性卒中后个体中，发现HTR2c基因与PSD之间存在相互作用，还发现rs12837651 T等位基因和rs2192371 G等位基因与PSD状态显着相关。除遗传谱外，BDNF分泌受表观遗传因素的影响。在这方面，Kim等人[52]证明BDNF启动子高甲基化与PSD的患病率，持续性和发生率独立相关，以及卒中后1年内抑郁严重程度加重。实验还观察到microRNA在PSD发病机致中的潜在作用。这些结果应用于临床实践可能有助于PSD的诊断和预后。总体而言，遗传标记即血清素转运蛋白基因SLC6A4,5-HTR2a 1438 A/A和BDNF met/met基因型的S/S 5-HTTLPR，STin2 9/12和12/12基因型，可以反映出PSD的遗传易感性。对于PSD的表观遗传因子，可以参考更高的SLC6A4启动子和BDNF启动子甲基化状态。

2.6.2 近年来，小型非编码RNA的出现成为主要的基因表达调控因子在各种疾病的病理生理学中备受关注。其中，microRNA（miRNA）是研究最多、最全面的，miRNA表达可以特定的病理途径[54]。值得注意的是，miRNA相当稳定在细胞外液中[55]，并且存在一些miRNA在神经系统中高度表达[56]。另一个中枢神经系统（CNS）疾病的显着优势在于miRNA能够穿过血脑屏障，形式为由天然存在的外泌体递送。因此，循环miRNA作为包括PSD在内的许多疾病的诊断和预后评估的非侵入性和定量指标。大量研究已经发现miRNA与中风密切相关（miR-210，-124和140-5p等），重度抑郁症（如let-7b，-7c，miR-1202，-124-3p）和PSD（miR-137，-92a-3p，-211和-300等）。这些证据表明循环miRNAs潜在生物标志物可以作为卒中后抑郁症治疗反应的中介。miRNA生物标志物在迟发性PSD的早期有预警作用。

2.7 其他代谢物

2.7.1 有证据表明，急性血清葡萄糖浓度升高可能是缺血性卒中后PSD的预测指标。中风后12个月的PSD评分与入院时血清葡萄糖浓度呈正相关[57]。作者也证实，高于126 mg/dL的急性葡萄糖浓度可能是PSD发生的预测因子。

2.7.2 Gu等人[58]发现卒中发病后24小时内血清尿酸水平与卒中后3个月PSD发展之间的可能关系。他们证实尿酸浓度低于239.0μmol/L且高于328.1μmol/L与PSD的发作独立相关。尿酸的可能的抗抑郁作用可以通过其多种抗氧化剂（清除自由基和活性氧，过渡金属的螯合，预防脂质过氧化）和抗炎作用，降低血液来解释。血脑屏障通透性，并因此减少中枢神经组织损伤和神经元死亡。

2.7.3 胆红素是一种强大的抗氧化剂，是血红素碎裂途径的最终分解代谢物。有证据表明胆红素具有抗氧化，抗炎和细胞保作用[59]，还与卒中后抑郁相关。Gao等人[60]通过一项纵向研究，发现入院时血尿酸和胆红素较高水平与中风后3个月内主要的PSD发生密切相关。Tang等人[61]发现高胆红素水平与PSD相关，结果表明胆红素水平是缺血性卒中患者抑郁风险的重要生物学标志物。但仍需需要进一步阐明胆红素水平与PSD之间潜在的病理生理学联系。PSD和非PSD患者急性卒中与胆红素浓度之间存在显着差异。PSD患者中胆红素≥14.1μmol/L的受试者百分比显着增加，最终的回归分析胆红素浓度≥14.1μmol/L仍能独立预测PSD。可以认为PSD患者的高胆红素浓度可能反映了初始氧化应激的强度，也表明了更高水平的感知心理压力，从而进一步导致抑郁症产生。

2.7.4 同型半胱氨酸（HCY）

同型半胱氨酸（HCY）是一种含硫氨基酸，其与许多临床病症的发病机致有关。它对神经元和血管有直接毒性，可诱导DNA链断裂，氧化应激和细胞凋亡[62]。HCY作为终末期肾病、痴呆、认知障碍、孤独症和心血管疾病的潜在和预测生物标志物的作用已得到公认。有研究报道同型半胱氨酸和抑郁相关。Li等人[62]研究显示，入院时血清HCY水平升高与卒中后3个月的抑郁有关，与既往研究相符，提示HCY水平改变可能参与卒中患者抑郁症状的病理生理学改变。

2.7.5 ApoE脂质代谢调节

有研究表明PSD个体更有可能表现出血脂异常和血清ApoE水平异常[63]。Zhang等人[64]确定与非抑郁的卒中后患者相比，PSD受试者的外周ApoE microRNA表达降低，血清ApoE升高。与非PSD中风后个体相比，PSD组中发现较高的血清瘦素（主要由脂肪细胞产生的激素）浓度，中风后第7天和第30天血清瘦素水平升高也与PSD后期发病有关。

2.7.6 抗磷脂抗体（aPLs）水平

抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫疾病，其特征在于血栓形成和/或妊娠相关的并发症。抗磷脂抗体（aPLs）包括抗磷脂酰丝氨酸（aPS）和抗心磷脂（aCL）抗体。抑郁症的病因复杂，可涉及环境、遗传和内在原因，或者免疫系统因素等。抑郁症患者的抗磷脂活性增加，而抗磷脂抗体（aPLs）对卒中后抑郁（PSD）的影响机制尚不清楚，可能是自身免疫介导导致抑郁症状，包括细胞凋亡激活、氧化应激内皮损伤、高凝状态、补体功能增强、小胶质细胞加速周围攻击等。Wang等人[65]研究显示，缺血性卒中急性期aPS和aCL水平升高与3个月PSD的风险增加有关，提示aPLs可能在卒中后抑郁预测中起重要作用。

3 结论

综上所述，目前仍没有发现具有特定生物标志物用于诊断PSD，PSD患者的早发现、早治疗，对于脑卒中患者的康复将有重要的影响。研究表明，PSD患者可出现多种血清学指标的改变。目前，对各种早期血清学指标预测PSD患者预后的价值及意义尚无统一认识，甚至有些观点相反，对临床工作者可能造成了一定的困扰。如何通过多中心研究与多种血清学指标结合，寻找到一种简单易获得，准确度高便于推广的指标或方法，应用于预测PSD患者，或许是PSD领域未来研究的一个热点。