中医药对溃疡性结肠炎基于肠道菌群的研究进展

王茵，史学文，左鲁玉

（1.山东中医药大学，山东 济南；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南）

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种影响结肠和直肠的慢性非特异性炎症性疾病，主要表现为持续性反复发作的腹泻、粘液脓血便、腹痛等症状，甚至合并严重的局部和全身症状。近20年来，我国UC的发病率处于快速上升趋势[1]。UC病因和发病机制复杂，尚未有进展性突破，越来越多的研究表明，溃疡性结肠炎的发生与肠道微生态的改变有关，而中医药则被证实可以调节肠道菌群，改善菌群失调。

1 肠道菌群与UC

健康人的肠道内存在着多种微生物，称为肠道菌群。现代医学将肠道菌群分为3类，第一类为共生菌，大多数为厌氧菌，是肠道菌群的主体。第二类为条件致病菌，当肠道微生态保持平衡时，这些细菌是无害的，而在某些条件下可以是有害的。第三类为病原菌，不再肠道内定居，大部分会被肠道内的稳定菌排斥到体外。肠道菌群以一定的比例相互制约、相互依赖，形成了一种生态平衡。肠道菌群平衡影响着肠道健康，肠道菌群参与多种重要的生理活动。肠道菌群的功能主要有促进消化和营养吸收功能、免疫调节作用和生物屏障作用[2]。

肠道菌群的失调在溃疡性结肠炎的发生和发展中扮演重要角色。汪婷婷等[3]采用16S rRNA高通量测序技术，检测小鼠粪便中的肠道菌群，结果显示溃疡性结肠炎小鼠肠道上皮完整性被破坏，肠道菌群多样性明显降低，溃疡性肠炎组小鼠肠道内双歧杆菌属降至0.2%，明显低于正常组小鼠，乳酸杆菌属平均丰度度也显著降低至2.9%。姜洋等[4]通过宏基因组学16S r RNA测序技术分析了8名UC患者和8名正常人群肠道菌群构成发现，UC患者拟杆菌门、变形菌门和厚壁菌门数量显著偏低，而变形菌门则显著偏高。Macfarlane等[5]应用16S r RNA探针荧光原位杂交法研究UC患者直肠活检标本中的菌群发现，双歧杆菌比正常对照减少明显。孙娟[6]等通过ERIC-PCR指纹图谱分析方法，分析结肠菌群的差异性，结果表明造模后大鼠与正常组相比较发生改变，肠道优势菌群种类明显减少，由此说明溃疡性结肠炎小鼠的肠道微生态发生改变，肠道菌群失调。综合以上研究表明，UC患者肠道菌群的数量和种类改变，其中双歧杆菌和乳杆菌数量的减少明显削弱了肠粘膜的保护屏障。

2 单味中药对UC有关肠道菌群的研究进展

随着微生态学的发展，我们不仅认识到肠道微生物对口服中药药理作用发挥作用，同时中药能扶持肠道内正常菌生长，抑制非正常菌生长，有维持肠道菌群平衡的作用[7]。

中医认为溃疡性结肠炎的基本病因病机在于寒热错杂、湿热瘀阻[8]，疾病初期以湿热为主，日久病及脾肾之阳，形成寒热虚实夹杂之候，脾阳不足为本，湿热蕴结为标。治宜标本兼治，寒热同调。对于治疗溃疡性结肠炎的中药，刘萍等[9]系统的检索中国学术期刊全文数据库的相关文献，筛选出100篇文献中用以治疗溃疡性结肠炎的中药有67种，其中主要有健脾类中药，如白术、黄芪、党参、茯苓、甘草等；以清热燥湿类中药，如白头翁、黄连、黄芩、秦皮等；调血和血类中药，如当归、白芍等。鄢伟伦[10]等通过对比白术低、中、高剂量组小鼠灌胃前后体质量和肠杆菌、球杆菌影响，结果表明，白术配方颗粒对小鼠体质量增长无影响、但白术高剂量组可促进双歧杆菌和乳杆菌增殖，调节肠道菌群。徐航宇[11]等通过对黄芩汤给药组和对照组造模大鼠粪便样本的总DNA，利用Illumina Miseq平台进行高通量测序。结果显示，与模型组比较，黄芩汤给药组乳酸杆菌属显著增多、理研菌属显著减少。提示黄芩汤可能通过调节肠道菌群结构在治疗溃疡性结肠炎中发挥重要作用。孙立群[12]通过采用纳米级黄芪治疗前后溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群、乙酸含量的变化，结果表明采用纳米级黄芪治疗后大鼠肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌含量明显上升，肠球菌、肠杆菌含量下降，大鼠肠道菌群比例恢复至正常水平。李平兰[13]通过体外实验研究显示，五味子、枸杞、地黄三种补益类中药对两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌均有促生长作用，且与浓度因素呈正相关，说明中药以其独特性能可能在一定程度上调节机体免疫机能、平衡肠道微生态。近年来，中药有效成分如中药多糖对UC有关肠道菌群的研究也日益深入，马淑霞[14]教授从中药马齿苋中分离提取马齿苋多糖，将实验小鼠随机分为正常对照组、UC模型组，UC模型组再分为自然恢复组、马齿苋多糖治疗组。分别于造模后、给药7d后处死小鼠，进行肠黏膜细胞因子测定、肠道菌群检测。结果，造模后模型组肠道菌群失调。马齿苋多糖治疗组小鼠与模型组小鼠相比肠道双歧杆菌和乳杆菌数量上升。结论马齿苋多糖可以调节肠道微生态，对溃疡性结肠炎有治疗作用。

3 复方中药对UC有关肠道菌群的研究进展

复方中药是传统中医治疗疾病的主要途径，主要分为内服和外用两种方式，而针对于溃疡性结肠炎的治疗，则主要以复方中药口服和灌肠。

复方中药口服治疗溃疡性结肠炎具有副作用小，长期用药安全可靠，并可以维持UC缓解状态，降低复发率。孙娟[15]等通过ERIC-PCR指纹图谱分析方法，分析模型组、参苓白术散组、阳性对照药组（SASP）和正常对照组大鼠的结肠菌群的差异，结果发现而参苓白术散组和阳性对照药组ERIC-PCR指纹图谱DNA条带较模型组增多，而参苓白术散法组ERIC-PCR指纹图谱与正常组最为接近。表明参苓白术散和SASP均能调节脾虚湿困证溃疡性结肠炎大鼠的结肠菌群。其中尤以参苓白术对肠道菌群调节能力为佳。魏文先[16]通过对68名UC患者进行临床研究观察，对照组采用泼尼松治疗，治疗组加用乌梅丸加减治疗，连续给药28天，通过观察两组患者临床疗效和肠道菌群变化。结果表明，乌梅丸加减能提高溃疡性结肠炎的临床疗效，提高有益菌的水平。李桂贤[17]等将UC患者随机分为治疗组给予加味柴芍六君颗粒口服，对照组柳氮磺胺吡啶肠溶片口服。分别于服药前和治疗3个月后进行肠道菌群测定，结果显示，两组患者肠道乳酸菌和双歧杆菌的含量均增加，肠球菌、大肠杆菌含量均减少。其中加味柴芍六君颗粒较柳氮磺胺吡啶肠溶片在改善肠道微生态菌群方面具有明显优势。高翔[18]等通过清肠化湿汤对益生菌和致病菌进行体外增菌及抑菌实验，结果表明，清肠化湿汤可显著促进双歧杆菌、鼠李唐乳杆菌的体外生长，抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌的体外生长，起到调节肠道菌群作用，恢复肠道微生态的稳态而达到治疗UC的作用。

复方中药灌肠可使药物直达病所，所吸收的药物部分可不经过肝脏，避免了对药效的影响。于姣[19]通过对86例溃疡性结肠炎患者堆积分为观察组43例和对照组43例。对照组给予美沙拉嗪口服，观察组在对照组的基础上给予中药灌肠, 两组疗程均为30天。比较两组患者治疗后的临床疗效和肠道菌群情况，结果表明观察组的菌群正常和I度失调者比例较对照组显著升高，差异有统计学意义，说明美沙拉嗪联合中药灌肠相比单用美沙拉嗪口服治疗溃疡性结肠炎疗效更佳，且能更有效改善肠道菌群失调。翟月华[20]将56例重度UC患者随机分为对照组和观察组，每组28例，对照组患者给予西医常规处理，观察组患者在对照组基础上加用自拟清肠愈疡汤经验方口服联合中药灌肠，两组均治疗四周。通过中医症候积分变化评价临床效果，对比两组肠道菌群分布得出结论，自拟清肠愈疡汤经验方口服、中药灌肠进行中医内外合治能显著改善重度UC患者的临床症状，改善肠道菌群紊乱状态。

4 针灸疗法对UC有关肠道菌群的研究

针灸是针法和灸法的总称，作为我国非物质文化遗产，越来越多的被用于治疗溃疡性结肠炎，其临床疗效可靠，无明显不良反应，患者依从性好，值得临床推广。侯天舒[21]等通过将39只健康雄性大鼠随机分为空白组和UC造模组，然后将造模组随机分为模型组和电针组。电针组针刺“天枢”、“足三里”、“上巨虚”穴。通过收集各组大鼠粪便排泄物，分析肠道菌群的多样性、相似性及丰度值，采用Quantity one等软件对所得结果图谱进行分析，结果显示，模型大鼠肠道菌群的丰度值及多样性指数明显降低，电针组大鼠疾病活动指数降低，肠道菌群的丰度值及多样性指数升高，菌种鉴定表明电针能提高UC模型大鼠肠道菌群中乳酸杆菌和毛螺科菌含量，降低双酶梭菌的含量。因此得出结论，电针治疗溃疡性结肠炎有效，且能改善UC造模大鼠肠道菌群的多样性和益生菌含量。吴焕淦教授[22]通过对大鼠的天枢、气海穴位进行隔药灸分别与正常组、UC模型组和维柳芬组（SASP灌胃组）进行对照，结果显示隔药灸对溃疡性结肠炎大鼠的肠道菌群有调节作用，并可有效抑制TNF-α和IL12的过度表达。

5 小结与展望

近年来，研究发现，肠道菌群失调不仅可以造成肠道相关疾患，还与其他各系统疾病有着不可分离的关系。伴随着中医药与肠道微生态相关性的研究不断深入，中医中药有望成为敲启肠道微生态之门的钥匙。现已证实，中医药对于肠道菌群有着不同程度的调节作用。中医治疗溃疡性结肠炎在改善患者临床症状、维持缓解、降低复发率、副作用小、不良反应少以及患者依从性好等方面具有一定优势，但目前相关研究多仍停留在动物实验上，且临床实验缺乏大样本实验，证据不充分，仍需开展高质量、大样本、多中心的临床试验。随着研究的不断深入，相信中医药能在调节肠道菌群方向有巨大潜力与广阔的前景。