腹腔镜结直肠癌术后吻合口瘘的危险因素分析

0 引言

结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，男女在全世界范围内的发病率均处于恶性肿瘤的第 3 位；在西方发达国家，结直肠癌的发病率处于第 2 位[1]，其中约有20%的CRC患者存在远处转移，主要在肝和/或肺[2,3]。结直肠癌的治疗方式多以手术为主，但吻合口瘘（anastomotic leakage，AL）作为结直肠癌术后较为严重的并发症之一，严重影响了患者的术后的治疗和康复。最初，大多在出现脓毒症和腹膜炎等严重的AL临床表现时才被确诊，此类患者多预后不良，有时甚至会危及生命[4]。因此，如果能在在 AL出现临床症状前早期明确诊断显得尤为重要。

在九十年代初期时，随着腹腔镜等微创器械的引入，腹腔镜手术已逐渐替代传统的开腹手术，发展成为结直肠癌外科手术中的主要治疗方式。尽管手术设备更为先进，手术技术也日益提高，但是结直肠癌术后吻合口瘘的问题依然存在，尤其是对于直肠癌患者，有研究显示直肠癌术后吻合口瘘的风险是结肠癌术后的两倍[5-8]。而且不管肿瘤分期如何，吻合口瘘的发生会降低生存率，同时还会增加肿瘤的复发率[9-11]。因此如果能寻找到有效的预测或监测手段，尽早发现吻合口瘘，就能早干预、早治疗，进而提高患者生活质量、减少住院时间并且减少患者的经济负担。本文对近年结直肠癌术后吻合口瘘的定义、主要临床表现、危险因素、诊断进展及预防进行综述。

1 吻合口瘘的定义

通常情况下，如果术后吻合口有其中以下情况之一则被认为发生吻合口瘘：切口、阴道或引流管排出气体或粪便；粪性腹膜炎；通过影像学、乙状结肠镜、剖腹探查等检查发现腹腔内有脓肿或腹膜炎，并有吻合口缺损。

2009年国际直肠癌研究小组（ISREC）对于结直肠癌术后吻合口瘘的定义进行了规范化解释[12]，研究小组通过对文献进行审查并对现有的59个“吻合口瘘”的定义进行批判性评价后，形成了一致的定义。吻合口瘘指的是肠壁在结肠和直肠或结肠和肛门吻合处的完整性缺陷造成的腔内和腔外的腔之间的沟通。另外吻合口附近的盆腔脓肿，即使在吻合口处无法与肠腔相通，也被认为是吻合口瘘。发生在术后10d以内的吻合口瘘定义为早期瘘；大于10d则定义为晚期瘘。

ISREC根据吻合口瘘临床表现严重程度及所需治疗将吻合口瘘的严重程度分为三级：(1)A级：通常术后没有明显的临床症状及体征，仅在造口闭合前进行影像学检查时发现存在吻合口瘘，可能会推迟造口还纳时间，但可进行保守治疗，无需干预性治疗手段。(2)B级：患者腹膜炎的临床表现通常不典型或较为局限，可以通过侵袭性较低的干预手段进行治疗，如介入引流、使用抗生素或经肛门灌洗等治疗手段。(3)C级：患者有明显腹膜刺激征和其他腹腔感染的临床表现，严重者可出现粪性腹膜炎，例如可出现粪便引流物，常需进行再次手术治疗。这样的分类标准解决了在直肠癌手术中缺乏客观、易于应用和便于临床管理的吻合口瘘的定义的问题。

Kulu等人[13]对此定义进行了验证，研究中有746例行直肠癌手术的患者，其中有56例患者术后发生吻合口瘘(56/746，7.51%)。9例患者符合A级（16%）、13例B级（23%）和34例C级（61%）的标准。发生A级瘘的患者住院时间中位数为13天(范围为9-21天)；B级为16天(范围为12-65天)；C级为33.5天(范围为16-85天)。发生A级瘘的患者没有一个被转送到ICU，只有1名发生B级瘘的患者被转送到ICU。发生C级瘘的患者通常出现粪便或化脓性引流物，导致腹膜炎、发热，34名发生C级瘘的患者中有18名患者(53%；P＜.001)被送往 ICU，平均停留时间为3天，并且发生C级瘘的患者的平均住院时间显著延长。根据定义，仅在C级中施行再手术。发生A级瘘的患者发生吻合口瘘后进行保守治疗比较顺利，患者一般情况良好，无明显自觉症状，实验室检查也均正常；B级和C级的C反应蛋白水平较A级的C反应蛋白水平有明显升高(P＜0.05)；发生C级瘘的患者在ICU的住院时间显著长于B级的住院时间(P＜0.05)，其平均住院时间也显著长于A级和B级(P＜0.05)。它证明了ISREC提出的吻合口瘘定义及分级方法的有效性和实用性，可有效指导吻合口瘘的分级治疗，并且具有重要的推广价值。

2 吻合口瘘的诊断

结直肠癌术后吻合口瘘的临床表现较为多样，大多数吻合口瘘的患者临床表现并不显著，通常伴有不规则中低热、血象升高、便频、里急后重、腹部胀痛，之后逐渐出现腹部的局限性腹膜炎和(或)麻痹性肠梗阻，盆腔引流物中可能出现絮状物，但是由于这些症状在早期常较隐蔽，常被认为是原发病或手术后等多种原因所产生的结果，因此较难在早期做出明确的诊断及进行有效的引流。但是对于腹部胃肠手术后，如果在伤口或引流的位置出现胆汁样及粪样液体，就可以明确诊断为吻合口瘘。可是这样也有一定的不足，因为只有当液体积累到一定量后，才可自肠腔流出到腹腔，继而可以自切口或引流管内流出，在此过程中液体刺激腹膜，毒素此时由腹膜迅速吸收入血，引发全身炎症反应综合征(SIRS)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

因此可以将术后吻合口瘘的临床诊断归纳为以下几点：（1）发热是多见的症状，可表现为术后3-5天体温退而复升或术后持续高热不退。一般来说吻合口瘘的临床症状很少出现在术后第5天（POD）之前，也不总有腹膜炎和腹腔脓肿的表现，而且还包括梗阻，甚至腹泻等一系列表现。有研究表明，吻合口瘘的临床表现通常在POD5和POD8[9，10，14]之间表现出来。（2）患者会有直肠刺激征和急性弥漫性腹膜炎体征。（3）盆腔引流量增加及性状改变(呈混浊、脓性，引流出气体或粪渣样物质)。（4）行直肠指检可触及吻合口瘘口，但是检查时需谨慎，可能有扩大吻合口瘘的风险，进而对低位吻合口造成二次伤害。（5）重症患者可出现麻痹性肠梗阻、感染性休克等。（6）实验室检查可发现WBC或中性粒细胞、c反应蛋白水平升高。（7）CT、MRI、经肛门或经腹部引流管造影可发现吻合口水肿、周围炎性渗出、积液、积气，肠壁不连续[15-16]。（8）口服亚甲蓝后引流管流出该染色液体[15]。（9）直肠镜检查可发现低位吻合口瘘。上述表现可单独或同时出现，但当以上方法无法确定时，最终还是需要再次进行剖腹手术直接证实吻合口瘘。

3 发生吻合口瘘的原因

目前虽无具体方法可以准确地判断发生吻合口瘘风险的高低，但是有很多研究都证实了诸多与发生吻合口瘘的相关影响因素，其中以手术及吻合因素为主，还包括了患者的基本身体情况、术前治疗及术后用药等多个方面，这些因素均有助于外科医生尽可能地规避吻合口瘘的发生风险，并在发生吻合口瘘的时候及时做出准确的临床诊断。

3.1 吻合口位置

首先吻合口所处位置水平是引起吻合口瘘的重要因素之一，结直肠吻合口位置越低，其发生吻合口瘘的倾向就越大。随着全直肠系膜切除（TME）在直肠癌手术中的应用与推广，也增加了直肠癌术后吻合口瘘的发生率。因为结肠手术操作多在直视下进行，吻合口周围的张力及血运易于控制，器械吻合后便于手工加固，且结肠游离度较好。而直肠癌切除术因其位置较低难度也就越大，吻合口周围有一定的张力且血运较差，肠道细菌数量增加，这些因素导致吻合口愈合力及抗感染能力降低，发生吻合口瘘的几率也随之增大。

在直肠癌术中吻合口瘘发生率很高，可以用以下原因来解释[17]：在狭窄的盆腔中线形切割的吻合器不容易到达远端直肠（尤其为男性），因为女性骨盆相较于男性骨盆更加宽大，吻合口周围的操作空间也就更加宽大，手术视野也会更广阔，有利于在直视下的吻合操作，减少了游离及吻合肠管过程中对肠壁及周围组织的损伤，有利于更好地进行吻合，减少瘘的发生。

3.2 吻合器的使用

以往的手术缝合均采用手工吻合，因手术人员的技术水平的不同，从而导致吻合口的吻合水平不等，使发生吻合口瘘的风险增加。随着医疗技术的提高和医疗器械的改进，吻合器因其操作方便、节约手术时间和切缘整齐的优点，逐渐代替了传统的手工缝合，特别适合中低位结直肠癌手术，降低了吻合口瘘的发生率。但是如果吻合器使用不当，吻合时肠管有皱褶，钉合不严密等，也会形成吻合口瘘。

吻合器的使用不当主要表现在吻合器的多次激发吻合、吻合器与订座之间的距离不当和停顿时间过短。最近的研究报告显示[18,19]，三次或者三次以上吻合器激发吻合可以增加发生吻合口瘘的风险。吻合器和钉座两者之间的距离不易过紧或过松，因为过紧则容易造成缺血，过松则会造成吻合不牢。击发前应按说明书所写停顿 15 秒左右，吻合的肠管之间有过多的周围组织填塞，则影响愈合。

3.3 围手术期药物的影响

结直肠手术围手术期应用的药物可能会对吻合口瘘的发生产生一定影响，实验研究和临床研究均显示有皮质类固醇、免疫抑制剂、非甾体类抗炎药等。（1）皮质类固醇：长期使用皮质类固醇和围手术期皮质类固醇治疗肺部并发症的患者吻合口瘘发生率显著增高[20]。因此建议使用此类药物的患者进行预防性造口，或考虑采用哈特曼手术以避免吻合口瘘。（2）免疫抑制剂：Slieker等[21]人发现6例术前长期服用免疫抑制剂的病人术后吻合口瘘发生率为50%（3/6），术前长期应用免疫抑制剂可能成为直肠癌病人术后发生吻合口瘘的极高危因素。（3）非甾体类抗炎药：非甾体抗炎药大多应用在围手术期以减少疼痛和降低阿片类药物的使用，主要机制是可以在择期结直肠手术后通过炎症通路和伤害性通路对手术期间的疼痛产生显著的控制作用，但其对伤口愈合和肠吻合可能有不利影响[22-24]，并且有越来越多的证据表明[25]，大约有50%服用非甾体抗炎药的患者可能有一些肠道粘膜损害，临床表现为溃疡和狭窄，进而会导致吻合口愈合受损。

3.4 患者个人相关因素和手术期的放化疗时间

患者在围手术期的基本身体状态、基础疾病情况和手术期间的放化疗，对结直肠癌术后吻合口愈合影响很大。其中包括吸烟、糖尿病、肥胖、营养不良、肺部疾病、肿瘤分期、BMI＞25kg/m2、ASA评分＞2、术前放化疗、K-ras突变型和胶原合成能力均与低位吻合口瘘风险增加显著相关，这些相关因素均可增加患者术后吻合口瘘的发生率[26-33，34-42]。

吸烟被认为是发生吻合口瘘的危险因素，因为它会导致组织缺氧，从而抑制吻合口的愈合[28，34，35]。Kim MJ等人[36]认为40岁以上具有严重的吸烟史是直肠癌前切除术后发生吻合口瘘的独立危险因素，因为此类患者在低位前切除术后会发生吻合口周围为缺血，进而增加吻合口瘘的发生的可能性，而吸烟本身也被认为是与组织缺血有关的微血管疾病发生的主要原因之一。

糖尿病患者因为其糖代谢紊乱、小动脉血管硬化和组织愈合能力差，是结直肠癌术后吻合口瘘的重要危险因素之一，同时，糖尿病与肥胖有协同作用，可以增加吻合口瘘的发生率[37]。

术前营养状况是择期右半结肠癌切除术后发生吻合口瘘的危险因素之一[41]，因此术前应建议患者进行肠内营养以减少发生吻合口瘘的风险。

对于肿瘤的分期，TNM分期越晚，吻合口瘘的发生率就越高。原因可能是随着肿瘤分期越晚，手术创伤及难度越大、肿瘤及浸润范围越大、切除范围也越广泛，术中出现失血、蛋白丢失、术后贫血、低蛋白血症、营养不良以及感染的发生率也会增加，此类情况更容易出现吻合口瘘。同时肿瘤分期越晚，周围淋巴组织内还有肿瘤残留，也可能影响吻合口的愈合，导致吻合口瘘发生率增加。

在大多数国家，如果结直肠癌患者进行了术前放化疗[40]，手术时间一般会安排在短程放射治疗（RT）结束后一周，但是，目前还没有明确的证据规定术前短程放射治疗（RT）后手术的最佳时机。在辐射效应最大的时候进行手术，肠道组织可能会因为炎症和刺激而使吻合口的构建复杂化，进而影响吻合口的愈合。对于术前短疗程后＜4天而进行的结直肠癌择期手术，此时的放疗在人体内还保持一定辐射量，进而会导致吻合口瘘发生率增加。因此术前短程RT和手术之间的时间间隔是非常重要的，相对于其它众所周知的吻合口瘘的危险因素，时间间隔是一个容易人为调控的因素。

有研究[42]检测了人的结肠和直肠中不同基质金属蛋白酶（MMP）的活性、胶原浓度和mRNA水平，发现近端和远端的基质金属蛋白酶活性和胶原的浓度在人类肠道样本中没有区别。然而，mRNA分析显示，胶原合成能力在直肠下降。在研究中使用生物标志物HIF-1α来评估组织样本的缺血程度，HIF-1αmRNA水平无显著差异，说明肠切除后即刻的直肠和结肠组织氧合状态相似。因此直肠组织中胶原合成减少的机制尚不清楚。

虽然以上增加吻合口瘘发生率的相关影响因素在不同的临床研究中得到证实，但也存在针对一种影响因素的各家报道不一的情况。

4 吻合口瘘的预防

吻合口瘘的预防应贯穿于整个围手术期中，首先术前应该尽可能的纠正贫血、低蛋白血症及电解质紊乱，补充足量维生素，控制糖尿病和其他心、肺、肝、肾等慢性疾病。

第一，术前应常规地进行机械性肠道准备。早在1887年，William Halsted首次提出在择期结肠切除术中使用术前机械性肠道准备（MBP），以试图减少感染并发症和吻合口瘘[43]。与不接受任何术前准备的病人相比，术前机械性肠道准备（MBP）和口服抗生素肠道准备(OABP)可以有效地减少手术部位感染、吻合口瘘、脓毒症和再手术的发生率。机械性的肠道准备有很多种类，其中包括肠道灌洗和特殊饮食等。Morris[44]等人也发现病人接受MBP加OABP能有效地降低手术部位的感染（SSIs）、术后伤口裂开、吻合口瘘和术后肠梗阻。

第二，在术后恢复方面，加速康复外科逐渐被重视，加速康复外科（Enhanced Recovery After Surgery 以下简称ERAS）是一系列重要的围手术期的治疗方法的整合，于上世纪90年代在丹麦提出，其核心是在术前、术中及术后应用各种已被证实有效的方法以减少患者的手术应激反应和各种并发症，从而减少患者痛苦，缩短住院时间。与以往结直肠癌手术相比，它主要有三大不同的地方，首先在组成上主要是多学科团队包括麻醉医生、外科医生和护士。其次术前肠道准备方面，无需常规机械性肠道准备，机械性肠道准备仅在便秘、需行术中肠镜定位的患者中应用。最后是在术中和术后方面，ERAS方案可采取全身麻醉、硬膜外阻滞、全麻联合硬膜外阻滞等麻醉方案、不放胃管、放或者不放引流（更倾向于不放置引流），术后六小时开始进饮料（不含牛奶，无需等待肠蠕动）。

在ERAS中有两点需要因人而异，其一ERAS不鼓励常规引流，因为其可能影响患者术后早期活动，但如果不放置引流管，一旦术后发生吻合口瘘，就会影响观察与治疗。对于此外科医生们持有三中观点：一些外科医生为了预防或治疗吻合口瘘，会经常选择放置引流管[45,46]，并且认为引流能降低吻合口瘘和一些位于深部的并发症（脓肿、腹膜炎和血肿）[47，48，53]；一些外科医生只在对吻合口的良好愈合有不确定因素时才使用引流管；另外一些外科医生从不使用引流管，认为[47-52]在吻合口附近放置引流管对防止吻合口瘘的发生没有用处，而且引流不仅不能降低并发症，还有可能增加发生并发症的风险，例如发生肺部并发症[54,55]和肠梗阻[56]等。但是在临床中应该具体问题具体分析，尤其当患者同时具备发生吻合口瘘的多种危险因素时，我们可以选择性地使用引流。而且在临床上我们发现只要配合患者术后早期下床运动，那么放置引流管发生术后并发症的可能性较小，不仅如此放置引流管还有一定的好处，例如放置皮下负压引流管可减少发生切口感染的风险。其二ERAS方案中的多模式镇痛可以达到很好的镇痛效果，也是以后术后镇痛技术的主要发展方向，但是应注意的是其使用的非甾体类抗炎药物不利于术后的组织愈合，进而会影响吻合口的愈合，增加吻合口瘘的发生率。

第三，外科手术标准化，包括优先使用腹腔镜手术、三角吻合、良好的血运、适当的吻合口张力和预防性回肠造口术，显著降低了结直肠癌患者的吻合口瘘和再次手术的风险[57]。吻合口两端肠管张力过大时必定对吻合口周围造成一定的牵拉，影响吻合口血运，同时增加吻合口瘘的发生率。因此，应根据吻合口位置，提前计划好近端肠管的长度，充分游离系膜，对于位置较低的吻合在必要时可以考虑游离松解结肠脾曲，使吻合口保持松弛状态，吻合的同时还要防止肠管及系膜扭转。在结直肠肿瘤切除后，近端及远端肠管应色泽良好，肠管断端系膜的血管弓需要搏动有力，而对一些具有吻合口瘘高危因素的患者进行选择性的预防性造口，可以有效地降低术后吻合口瘘的发生率、再手术风险以及术后短期死亡的风险[58]。

另外，在直肠低位前切除术（LAR）后，特别是对于男性患者，插入经肛门减压管（TDT）有助于防止吻合口瘘（AL）[59]，其中术后肛门减压管中的粪量多少还可作为吻合口瘘的可靠预测指标[60]。

5 关于腹腔镜和开腹手术的比较

近年来腹腔镜技术在结直肠癌手术中的应用越来越普遍，多个大型临床中心在对2000年到2011年的Medline和Embase数据库进行了系统性回顾，主要比较了腹腔镜与开腹手术两者的优劣势和两者术后30天死亡率与术后并发症的总发病率的差异，研究结果表明：腹腔镜手术与传统开腹手术比较并未增加术后吻合口瘘的发生率，并且与开腹手术相比，腹腔镜手术具有更早恢复肠功能，减少腹内粘连的发生率和明显缩短住院时间的优势[61-63]。另外的一些随机和前瞻性对照研究的证据也表明腹腔镜手术后死亡率和吻合口瘘的发病率（包括亚组分析）明显低于开腹手术[17]，他们的研究发现腹腔镜手术与开腹手术相比，在减少疼痛、恢复术后肺功能、减轻疲劳、缩短住院时间缩短、保持良好的生活质量等方面有明显优势。

现在随着腹腔镜技术越来越成熟，腹腔镜辅助下结肠和直肠癌切除术已经成为治疗腹腔内恶性肿瘤的合理选择。然而，在最初腹腔镜技术在结直肠癌手术中应用时，由于涉及到切除的充分性和费用等方面的问题，在90年代中期，一些人[64-66]已经发起过腹腔镜辅助结肠癌手术和传统开放手术的随机临床试验，并得出结论腹腔镜下右、左、乙状结肠切除手术是安全的，并且有缩短住院时间和更快恢复胃肠功能的好处。Kwak[67]等人研究也发现与传统的开腹治疗相比，腹腔镜手术创伤小，术后的排便功能可以较早恢复并且不会增加不良预后。Jayne DG[68]等人的研究显示腹腔镜结肠癌根治术与开腹手术在患者肿瘤学预后和保证术后生活质量方面与开腹手术一样有效，支持腹腔镜手术的继续使用。许多研究[69-74]表明腹腔镜手术是可行和安全的，一般情况下，腹腔镜手术后患者术后疼痛天数、住院时间、切口感染率、死亡率明显低于开腹手术后。

另外还有一些人[75]认为，由于腹腔镜通常延长手术时间，与开放手术相比，腹腔镜手术可能增加吻合口瘘和手术部位感染的风险。但是这可能是由于腹腔镜手术初始推广阶段术者对手术器械的熟练度及手术视野的不适应导致瘘的发生率较高。因此，根据目前的循证医学证据可以认为腹腔镜手术不会增加直肠癌术后吻合口瘘的发生率。

6 小结

吻合口瘘一直是结直肠癌术后一种严重的并发症，不仅会影响患者的生命质量水平，还会导致患者的严重感染甚至死亡。对于存在发生吻合口瘘高危因素的患者，应事先采取预防措施，防患于未然；对怀疑发生吻合口瘘的患者，应做到早发现、早诊断、早治疗，以防止非典型表现的吻合口瘘演变发展成为典型表现的吻合口瘘。但是目前虽然有许多关于结直肠癌术后吻合口瘘的临床研究，高级别循证医学证据却很少，并且无明确的预测标准，有必要开展进一步前瞻性临床研究，以减少吻合口瘘的发生率，降低其危害。