微循环障碍与高血压关系的研究进展

韩冬柏，刘晓宇，李娜，许春杰，郭春月，胡泊

微循环指微动脉与微静脉之间的血液循环，从解剖学上讲，微循环泛指环绕机体器官组织中直径＜150 μm的血管网络［1］，主要包括微动脉、后微动脉、毛细血管和微静脉等。有学者基于动脉血管生理学角度并根据单支血管对管腔内压力升高的反应性来定义微循环，即将对压力升高出现肌源性张力反应的动脉（包括毛细血管和细静脉）全部纳入微循环范畴，而小动脉和细动脉是调节血管阻力的统一体，也属于微循环［2］。近年研究表明，微循环障碍可能参与了高血压的发生、发展，而微循环障碍与高血压的关系越来越受到重视［3］。本文主要对微循环障碍与高血压的关系进行综述，以期为更有效地防治高血压提供参考。

1 微循环概述

1.1 微循环的基本功能及测量方法 微循环的基本功能是进行血液和组织液之间的物质交换、合理分配组织内营养物质和氧气供应［1］，并可通过调节微血管而避免毛细血管静水压力波动过大，对确定总体外周血管阻力具有非常重要的作用［3］。此外，微循环还参与机体器官之间的能量传递（如三磷酸腺苷、磷酸肌酸等）和信息传递（如神经电信号、神经递质、激素等）。

常见体表微循环测量仪器主要包括甲襞微循环电子显微镜观察仪（DS-Medica）、激光扫描多普勒血流仪（Heidelberg Retina Flowmeter）、电视显微镜检查仪（Moritex micro-Scopeman MS-500C），其中甲襞微循环电子显微镜观察仪测量部位为甲襞，测量指标包括线性毛细血管密度、毛细血管长度、微出血、丛生、毛细血管畸形数，优点为简单、快速、无创，缺点为手指角质化严重、有创伤者不适用；激光扫描多普勒血流仪测量部位为视网膜，测量指标包括毛细血管间距、微血管面积、视网膜小动脉外径、视网膜小动脉内径、视网膜小动脉壁厚度、横截面积，优点为无创、生动、可靠，缺点为对激光敏感者不适用；电视显微镜检查仪测量部位为皮肤（非优势手中间指骨的背部），测量指标包括基线毛细血管密度、最大毛细血管密度、增加的毛细血管密度，优点为无创、生动，缺点为易受手指皮肤清洁度影响，手指角质化严重、有创伤者不适用［4-8］。

1.2 微循环障碍的分类及主要表现 由于微循环承载了体循环70%～90%的压力，是形成体循环阻力的主要场所［3］，而高血压的发生、发展与外周血管阻力密切相关，因此，有理由认为微循环障碍在高血压发生、发展过程中具有重要作用。微循环障碍通常分为功能障碍和结构障碍两大类［9-11］，其中功能障碍指微血管血流灌注减少或无血流灌注；结构障碍主要表现为以下4个方面：（1）微血管密度下降：微血管网状空间密度下降，单位面积微血管密度下降或单位长度微血管密度下降；（2）微血管畸形：微血管扭曲变形，呈交叉状或麻花状；（3）微血管管壁增厚：微血管管壁厚度增加并导致血管弹性下降（血管收缩性反应增强或舒张性反应减弱）；（4）管腔狭窄：微血管内直径下降并导致血管壁/管腔比值升高，微血管中膜厚度与内腔比值（M∶L）升高。

2 微循环障碍与高血压的相互作用机制

2.1 高血压对微循环障碍的影响

2.1.1 血管内皮途径 血管内皮是血液和血管之间的选择性渗透屏障，可维持血管张力和结构，并具有自我调节功能［12］，对维持血管内环境稳定具有决定性作用［13］。血管内皮主要通过产生血管舒张因子一氧化氮（NO）而维持血管正常功能、抑制及延缓血管动脉粥样硬化的发生及发展。研究表明，NO的酶作用物—L-精氨酸在维持血管内皮功能方面具有重要作用［13］，高血压可导致机体产生过多的以环氧合酶2为主的活性氧（ROS）［12-15］，而过多的ROS可抑制NO活性并导致血管壁依赖的NO免疫保护功能受损［13］，如抑制血小板黏附和聚集、白细胞黏附和迁移、平滑肌细胞增殖等，进而造成血管内皮功能紊乱［16-18］并引发微循环障碍和不良心血管事件［19-20］。

2.1.2 可溶性内皮糖蛋白（sENG）途径 LEWANDOWSKI等［21］通过对102例早产儿进行长期随访发现，sENG和可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）与血压呈正相关，且妊娠期高血压与sFlt-1的额外增加有关；此外，sENG与毛细血管稀疏的特异性分级密切相关，但高血压是否可以通过增加sENG而造成微循环障碍还有待进一步研究。

2.1.3 胶原蛋白途径 VARANO等［22］研究发现，小动脉和微动脉中胶原蛋白尤其是Ⅲ型胶原蛋白的增加可诱发微血管结构改变并引起微循环障碍，但高血压是否可通过胶原蛋白途径影响微循环也还有待进一步研究。

2.2 微循环障碍对高血压的影响 多数研究者认为，正常的微循环功能对维持外周血管阻力和保持血压稳定具有重要作用，微血管血流灌注异常是高血压早期表现，在高血压发病机制中具有重要作用［23］。微血管密度是决定外周血管阻力的主要因素［24］，微循环密度改变与高血压的发生［25］及阻力性小动脉血管形态学改变有关［26］。此外，毛细血管稀疏与血管中膜/血管腔比值升高同时发生，微循环密度下降可增加脉搏波反射［27］及脉冲波速度，进而造成血压升高。

总之，微循环障碍与高血压常伴随发生，但二者之间的因果关系尚不明确。微循环结构障碍、功能障碍与高血压之间存在非常复杂的神经体液因素且具有相互作用［28］，神经体液因素会反过来引起血流动力学的反弹效应，而血流动力学改变会进一步影响微循环结构和功能，三者相互作用、相互影响。

3 药物改善微循环对血压的影响

高血压患者常出现微循环功能障碍［11］，主要表现为微循环密度下降［29］，可造成终端小动脉、小静脉及终末毛细血管缺失［30-31］。研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可改善自发性高血压大鼠脑部微循环［32］（如增加毛细血管直径、毛细血管网密度、红细胞变形能力，减少红细胞聚集［33］），但大鼠血压值下降并不明显（P＞0.05），而PLOTNIKOV等［34］通过药物改善原发性高血压病大鼠微循环后，大鼠血压值下降明显（P＜0.05）；DE CIUCEIS等［29］通过连续 6个月使用乐卡地平、依那普利来改善原发性高血压病患者微循环（测量部位为非优势手无名指甲襞），结果发现其收缩压由用药前的（151±10）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降低为用药后的（132±15）mm Hg（P＜0.05），舒张压由用药前的（94±7）mm Hg 降低为用药后的（82±8）mm Hg（P＜0.05），但通过药物改善微循环是否可影响血压尚不能明确。

4 微循环障碍与高血压关系的流行病学证据

4.1 微循环障碍与高血压患者预后的关系 DE CIUCEIS等［10］通过对包括65例血压正常者、111例原发性高血压病患者、109例继发性高血压患者、18例血压正常的糖尿病患者在内的303例受试者随访0.6～13.9年（平均随访6.9年）发现，皮下阻力性小动脉血管结构异常如内径增加、M∶L升高不仅可预测心血管事件，还可评估中等风险的单纯原发性高血压病患者预后。MATHIASSEN等［35］以59例血压正常者作为对照，通过对159例平均年龄为（47.6±8.0）岁的原发性高血压病患者（男性占73%）平均随访10年发现，与M∶L＜0.083者相比，M∶L≥0.083者心、脑、肺血管疾病（包括心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、心房颤动、主动脉瘤、肺动脉疾病、短暂性脑缺血性发作）发生风险升高〔RR=2.34，95%CI（1.11，4.95）〕，而M∶L≥0.098（高血压患者的平均值）者心、脑、肺血管疾病发生风险则进一步升高〔RR=2.49，95%CI（1.21，5.11）〕，提示阻力性小动脉血管结构异常是原发性高血压病患者预后的独立预测因子。

4.2 血压对微循环的影响 DAIEN等［36］通过横断面研究发现，未经药物治疗的88例高血压患者视网膜微循环中心动脉压、中心静脉压、微血管密度下降。DEBBABI等［8］通过对包括70例血压正常者、24例未接受治疗的高血压患者、76例至少连续12个月血压＜140/90 mm Hg原发性高血压病患者在内的170例受试者进行研究发现，接受降压治疗的原发性高血压病患者手指背部基线、最大毛细血管密度分别为（74.0±1.4）、（79.4±1.5）个/mm2，未接受治疗的高血压患者手指背部基线、最大毛细血管密度分别为（59.6±2.0）、（62.0±1.9）个/mm2，血压正常的受试者手指背部基线、最大毛细血管密度分别为（68.2±1.5）、（72.4±1.5）个/mm2；与血压正常的受试者和接受降压治疗的原发性高血压病患者相比，未接受治疗的高血压患者基线、最大毛细血管密度均下降并出现皮肤微循环障碍［8］，提示血压升高（从血压正常发展至高血压）可引起微循环血管密度下降，而血压下降（从高血压恢复至正常血压）则可增加微循环血管密度。XU等［37］通过对19例高血压伴脓毒性休克患者进行研究发现，平均动脉压从65 mm Hg升至正常可使舌下部位微循环微血管密度由（10.96±2.98）个/mm2升高至（11.99±2.55）个/mm2（P=0.009），微血管灌注比例由（85±18）%升高至（92±14）%（P=0.002），微血管流动指数由（2.45±0.61）升高至（2.80±0.68）（P=0.009），提示平均动脉压在一定范围内升高可有效地改善舌下部位微循环，但平均动脉压升高的最佳临界值尚需进一步研究证实。

4.3 高血压通过遗传影响子代微循环 HASAN等［38］研究发现，在年轻女性妊娠期间血压突然升高的几周（妊娠10～15周）内，妊娠期高血压组（n=11）、正常血压妊娠组（n=22）、正常血压非妊娠组（n=22）皮肤静息微循环密度（单位：微血管个数/0.66 mm2）分别为（45±1）、（58±2）、（53±1）（F=14.4，P＜0.001），最大微循环密度（单位：微血管个数 /0.66 mm2）分别为（52±1）、（65±1）、（62±2）（F=18.0，P＜0.001），与正常血压妊娠组、正常血压非妊娠组相比，妊娠期高血压组静息微循环密度、最大微循环密度均下降（P＜0.001）。STEEGERS等［39］在高血压产妇胎盘组织中发现微循环功能障碍，提示妊娠期高血压可能通过影响胎盘微循环而影响其子代微循环。ANTONIOS等［25］研究发现，高血压患者子代（n=21）、血压正常者子代（n=21）皮肤静息微循环密度（单位：微血管个数/0.68 mm2）分别为67、79（P=0.008），最大微循环密度（单位：微血管个数/0.68 mm2）分别为74、93（P＜0.000 1），提示高血压患者子代血压虽然正常，但皮肤微循环密度已下降并存在一定微循环障碍。微循环障碍主要表现为微循环结构改变，微循环功能改变不明显［25，40-41］。

YESIL等［42］通过对3 748例孕妇及其子代进行随访研究发现，母亲在妊娠早期（妊娠9.6～17.4周，中位妊娠13.2周）出现高血压，则其子代在6岁出现视网膜小动脉狭窄（P＜0.05）；母亲在妊娠后期（妊娠28.5～32.8周，中位妊娠30.2周）收缩压升高，则其子代在6岁出现视网膜小静脉狭窄〔标准差评分标准化收缩压的剩余增加值为-0.05，95%CI（-0.01，-0.08）〕，提示母亲妊娠期出现高血压可引起子代视网膜微循环障碍。HUCKSTEP等［43］研究表明，妊娠期高血压发生时间与其子代微循环结构和/或功能改变密切相关。有趣的是，BRUNO等［9］通过对包括41例血压正常者、42例原发性高血压病患者在内的83例受试者进行横断面研究发现，≤30岁的高血压患者微循环结构改变与血压正常者相比并无明显差异，而＞30岁的高血压患者微循环结构改变与血压正常者相比则存在明显差异，提示高血压引起的微循环结构改变与年龄相关。

5 目前研究存在的不足

5.1 多数临床研究样本量小、研究结果确证度不高 DE CIUCEIS等［29］将30例原发性高血压病患者平均分为A、B组以探讨不同药物改善微循环对血压的影响，其中A组含男性13例、女性2例，平均年龄为（54.7±9.8）岁；B组含男性9例、女性6例，平均年龄为（49.2±11.3），但结果限于样本量小、性别配比问题而没能给出确切结论。TZANIS等［44］根据性别、年龄进行严格配比后将17例高血压患者作为A组〔含男性13例、女性4例，平均年龄为（49±13）岁，平均体质指数（BMI）为（26±2）kg/m2〕，17例血压正常者作为B组〔含男性12例、女性5例，平均年龄为（49±15）岁，平均BMI为（25±3）kg/m2〕，结果发现高血压患者肌肉微循环功能下降，但限于样本量小而使得研究结论确证度不高。

5.2 缺乏不同体表微循环测量部位对研究结果的影响研究微循环的测量部位较多，常见体表微循环测量部位主要包括手指背部皮肤、甲襞、视网膜等，体内微循环测量部位主要包括肌肉［44］、冠状动脉、肠道等。同一受试者不同测量部位的微循环是否有差异及其差异程度尚缺乏对比研究，而由于微循环测量部位不同，不同研究结果之间的对比受限。

综上所述，虽然多项人群研究和动物实验［16，22，32，45］提示微循环障碍与高血压相互影响，但尚存在许多争议，如微循环障碍与大血管状态（动脉粥样硬化）的关系如何？微循环是否对血压变化和炎症刺激更为敏感？微循环障碍是否可有效预测心血管疾病的结局？微循环障碍是否可把高血压及心血管疾病的诊断时间提前？这些问题还有待开展更多的前瞻性研究证实。

作者贡献：韩冬柏进行文章的构思与设计，负责论文撰写；刘晓宇、李娜进行论文修订；许春杰、郭春月负责资料收集与文献整理；胡泊负责文章质量控制与审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。