γ-谷氨酰转移酶与心血管疾病相关性的研究进展

2020-12-28任懿尹伶

实用心脑肺血管病杂志 2020年5期

任懿，尹伶

心脑血管疾病是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和脑血管疾病的统称，可严重威胁人们的身体健康。近年随着社会经济的发展，人口老龄化及城镇化进程加快，CVD危险因素流行趋势明显，进而导致CVD发病率及病死率呈逐年升高趋势。据推算，目前我国CVD患病人数达2.9亿，其中高血压2.45亿、脑卒中1 300万、冠心病1 100万、肺源性心脏病500万、心力衰竭（heart failure，HF）450万、风湿性心脏病250万、先天性心脏病200万，CVD病死率居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上［1］。血清γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平升高提示全身炎性反应激活、氧化应激增强，若GGT水平在参考范围内，但其相对性升高对CVD具有一定的预测价值［2］。本文就GGT与CVD相关性的研究进展进行综述。

1 CVD概述

目前CVD患病率处于上升阶段。MORAN等［3］预测，截至2030年，我国每年仅因人口老龄化与人口增长所导致的CVD增长率将超过50%；若考虑到高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟等危险因素的流行趋势，CVD发病率将额外增加23%。中国高血压调查（CHS）显示，2012—2015年我国成年人高血压患病率为27.9%，且男性高于女性，而居民对高血压的知晓率、治疗率和控制率分别为51.6%、45.8%和16.8%，治疗控制率为37.5%［4］。据调查，2003—2016年我国脑血管疾病病死率呈逐年上升趋势；农村脑血管疾病病死率高于城市［1］。冠心病是由于冠状动脉血管发生病理性改变而出现血管管腔狭窄、闭塞，进而引发心肌缺血、坏死的一类疾病，包括无症状心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、缺血性HF、猝死等。全球每年因冠心病死亡人数高达700万，冠心病位于单病种死因首位，目前我国冠心病患病率呈逐年递增趋势，且患病年龄越来越趋于年轻化［5］。近年CVD住院总费用快速增加，2004年起至今，其年均增速远高于国民生产总值增速［1］。近年我国CVD负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。为减轻这一沉重负担，早期诊断和有效预防CVD刻不容缓，早期识别有预测意义的生物学指标对于降低CVD病死率亦非常重要。

2 GGT概述

GGT是一种分子量为68 kDa的二聚体糖蛋白，包括分子量为46 kDa的重链及22 kDa的轻链，重链具有跨膜结构并可将蛋白固定于细胞膜上，而轻链则位于细胞膜外并发挥酶活性的作用。人类编码GGT的基因位于22q11，主要由大-GGT（b-GGT）、中-GGT（m-GGT）、小-GGT（s-GGT）和自由-GGT（f-GGT）组成，每种组分存在一定分子量及不同的理化性质，因此可导致不同的特定疾病。研究表明，b-GGT是由膜微泡组成，且是m-GGT、s-GGT的前体，而f-GGT以酶的游离可溶形式存在［6］。GGT主要存在于肝脏中，但也广泛存在于肾、胰、脾、肠、脑、肺、骨骼肌、心肌和血管内皮等组织中［7］。细胞内GGT的主要作用是代谢细胞外的还原型谷胱甘肽（GSH），其可同化前体氨基酸类并合并细胞内GSH。因此，血清GGT是氧化应激标志物，而氧化应激可导致GSH合成减少。GGT可在细胞外金属离子的氧化还原过程中产生额外的活性氧（reactive oxygen species，ROS），进而造成DNA损伤，并通过促氧化而调控细胞增殖、凋亡。此外，GGT还可促进内源性物质（包括白三烯、前列腺素等）及某些外源性物质与GSH结合，进而加速机体代谢和排泄［8］。GGT具有较强遗传性，但其活性具有高度变异性，且多与体质指数（BMI）、饮酒量、年龄等有关。GGT与人们的生活方式、生物物理和生物化学因素有关，是血管疾病和非血管疾病的危险因素［9］。目前，临床常将GGT作为诊断肝胆疾病、评估饮酒过度的生物学指标，其与血管疾病、代谢综合征、糖尿病、癌症、慢性肾病、骨折、痴呆等有关［10］。

3 GGT与CVD的相关性

GGT与CVD发生、发展密切相关。流行病学表明，血清GGT活性越高则CVD发生风险越大［11］。弗雷明翰后代研究（FOS）［12］是最早开始的流行病学研究，该研究第二阶段在1978—1982年招募了3 451例CVD患者并平均随访19年，在调整CVD危险因素后显示，GGT四分位数最高的受试者CVD发生率增加了67%，可见GGT活性增加提示代谢综合征、CVD发生、病死风险升高，进一步表明GGT可作为人体代谢异常和CVD发生风险的标志物之一。RUTTMANN等［13］研究表明，GGT可预测慢性冠心病、充血性HF、出血性或缺血性脑卒中致死事件发生。KUNUTSOR等［14］进行的29项队列研究的荟萃分析结果显示，血清GGT水平与CVD发生风险呈正相关。YI等［15］对2002—2003年常规健康体检的512 990例韩国成年人随访10年，结果显示，针对健康人群尤其是＜60岁及无高血压人群，GGT对CVD发生率及病死率具有较高的预测价值。

3.1 GGT与高血压研究表明，GGT与血压、动脉硬度及主动脉弹性受损有关［16］。LIU等［17］进行的13项前瞻性研究的荟萃分析结果显示，血清GGT水平与高血压发生率呈正相关。KUNUTSOR等［18］进行的14项队列研究的荟萃分析结果显示，血清GGT水平第三分位数与第一分位数的参与者相比，合并高血压的相对风险（RR）值为1.32〔95%CI（1.23，1.43）〕，且研究间存在异质性，另10项相关数据进行剂量-反应分析，结果显示，血清GGT水平每增加5 U/L，合并高血压的RR值为1.08〔95%CI（1.04，1.13）〕，即GGT与高血压风险间存在线性关联（非线性P=0.37），可见在一般健康人群中，基线循环GGT水平与高血压相关，与线性剂量-反应关系一致；刘莹等［19］研究显示，高GGT组患者高血压发生率高于低GGT组；因此GGT活性升高提示氧化应激、炎症加重和脂肪肝，从而导致胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗，进而影响血压［20］。

3.2 GGT与脑卒中脑卒中患者通常存在多种可改变和不可改变的危险因素。ZHANG等［21］进行的10项前瞻性研究的荟萃分析，纳入样本量达926 497例，其中脑卒中5 707例，结果显示，高GGT与脑卒中发生风险呈正相关〔RR=1.28，95%CI（1.16，1.43）〕，经发表偏倚检验调整后，二者仍呈正相关〔RR=1.10，95%CI（1.00，1.21）〕，但GGT与脑卒中发生风险间可能存在性别和种族差异。韩国进行的一项关于GGT预测脑卒中的全国性研究，45万余名符合条件的参与者中脑卒中7 459例（占1.64%），其中包括缺血性脑卒中5 789例、出血性脑卒中1 046例和蛛网膜下腔出血624例，经调整饮酒、脑卒中危险因素后，GGT与脑卒中发生风险独立相关〔HR=1.39，95%CI（1.29，1.51）〕，且随着GGT水平升高，缺血性脑卒中〔HR=1.45，95%CI（1.32，1.58）〕和出血性脑卒中〔HR=1.46，95%CI（1.18，1.80）〕的风险均明显升高，尽管其根据性别、年龄和饮酒情况有所改变，但在所有亚组中，与GGT相关的脑卒中和缺血性脑卒中发生风险仍较高［22］。

3.3 GGT与冠心病 2004年比萨大学的PAOLICCHI等［23］发现冠状动脉粥样硬化斑块纤维帽中存在GGT，并认为其在低密度脂蛋白胆固醇氧化过程中具有重要意义，并指出冠状动脉钙化（CAC）与动脉斑块负荷相关，其是冠心病的独立危险因素。田龙等［24］研究表明，GGT水平与CAC积分存在正相关，且GGT水平独立于CAC其他危险因素。NDREPEPA等［25］研究GGT对5 501例冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后3年病死率的预测价值，结果显示，GGT可提高冠心病患者全因病死率、非心源性病死率的预测价值，但对心源性病死率的预测价值不高，且GGT对急性冠脉综合征（ACS）患者预后的影响与上述结论类似。HUANG等［26］以216例年轻（＜55岁）ACS患者为试验组，227例年龄匹配、冠状动脉造影或冠状动脉计算机断层造影检查正常者为对照组进行研究，结果表明，GGT与年轻患者ACS发生风险相关，可能与氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平有关，表明促氧化作用是GGT在CVD发生、发展过程中的重要途径。幺天保等［27］通过对112例ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件进行随访，结果表明，GGT水平对ST段抬高型心肌梗死患者预后有一定预测价值。另12项冠心病患者研究的荟萃分析结果显示，GGT水平升高与CVD死亡风险升高〔RR=2.04，95%CI（1.57，2.64）〕和全因病死率〔RR=1.49，95%CI（1.27，1.74）〕相关，且血清GGT水平升高是冠心病患者CVD病死率和全因病死率的独立预测因子［28］。KREUTZER等［29］招募了6 880例年龄≥65岁的初级保健患者，随访7年并记录其心血管事件（包括心肌梗死、冠状动脉血运重建）、脑血管事件（包括脑卒中、颈动脉血运重建）及死亡情况，结果表明，GGT水平与总体病死率和脑血管事件发生率明显相关，但与老年患者心血管事件发生率无关。GGT与冠心病发生、发展及预后的关系还需更多研究进一步证实。

3.4 GGT与HF RUTTMANN等［13］于2005年报道了第一个基于人群的GGT活性和HF风险的前瞻性研究，包括163 944例参与者和162例HF患者，证实了GGT与HF发生风险之间呈正相关。KUNUTSOR等［30］在一项前瞻性队列研究中对1 780例无HF、心律失常的男性随访22年，结果表明，血清GGT水平与HF发生率呈对数线性相关，与合并新发病和肾功能损伤的冠心病患者的分析保持一致，进一步支持GGT与HF风险的关联，但仍需更深入的研究进一步验证其因果关系。另有研究表明，GGT直接参与充血性HF的病理生理学过程［31］。GGT水平升高与HF发生风险增加间关系的假设通路包括GGT的促氧化剂和促炎性反应特性，及其直接参与动脉粥样硬化斑块形成，其他途径包括潜在的脂肪肝形成（与初级炎性反应、胰岛素抵抗和氧化应激有关）、内皮功能障碍和暴露于污染的环境中。

3.5 GGT与心律失常目前关于GGT与心律失常的关系尚不完全明确。ALONSO等［32］在社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究中发现，GGT活性与心房颤动（AF）发生风险呈正相关。SCHUTTE等［33］对1 428名60～79岁男性平均随访12.3年，研究肝酶变化与AF发生率的关系，结果显示，除AF患者GGT水平高于未发生AF者外，其他肝酶在初始和随访时均无统计学差异，然而在调整N末端脑钠肽前体基线水平及其变化后，AF与GGT水平无相关性。NDREPEPA等［25］研究表明，GGT与室性心律失常〔HR=1.37，95%CI（1.04，1.80）〕及 AF〔HR=1.04，95%CI（0.92，1.18）〕相关，在对传统危险因素进行全面调整后，这种相关性减弱到无统计学差异。NDREPEPA等［34］监测了5 501例冠心病患者GGT水平和AF的相关性，结果显示，与窦性心律患者相比，AF患者GGT活性明显升高（P＜0.01）；AF患病率从第一个GGT十分位数的患者的8.6%增加到第十个GGT十分位数的30.3%（P＜0.01），进一步证实了冠心病患者GGT活性升高与AF独立相关。GGT可能是AF风险的循环标志物。LEE等［35］对2004—2008年266 550例接受全国保险健康检查者平均随访8年，多变量Cox比例风险回归分析结果显示，新确诊AF患者5 034例（占1.9%），且随着GGT水平升高，原始AF发病率逐渐增加；多变量Cox比例风险回归分析结果显示，GGT水平与AF发生率呈剂量-反应关系；具有最高四分位数GGT水平的受试者有更高的AF发生风险〔HR=1.31，95%CI（1.18，1.45）〕，可见GGT水平升高与AF发生风险增加明显相关，尤其是非肥胖人群。在现有证据有限的情况下，有必要进行大规模的前瞻性研究以进一步明确GGT活性的测量是否有助于心律失常风险预测评估。

3.6 GGT与代谢综合征代谢综合征指人体内蛋白质、脂肪、碳水化合物等多种物质异常聚集而发生代谢紊乱的一种病理状态，而这些代谢紊乱是心脑血管疾病、糖尿病等疾病的病理基础。TAO等［36］对北京地区10 553名20～65岁居民进行的横断面研究表明，GGT水平与代谢综合征具有密切关系。KUNUTSOR等［37］纳入10项前瞻性队列研究共67 905例受试者的Meta分析同样支持此观点，并分析这个结果可能与GGT参与内皮功能紊乱、氧化应激、炎性反应等相关。