沙库巴曲缬沙坦的临床应用及其潜在作用

杨淑莲，吴晓羽

沙库巴曲缬沙坦是一流的双重作用分子，同时具有脑啡肽酶（NEP）抑制剂——沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）AT1受体阻断剂——缬沙坦的双重作用，现已作为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的一线治疗，其通过抑制NEP及AngⅡ AT1受体的双重作用机制，导致全身血管扩张、利尿和利钠作用增强，发挥降低血压和改善心力衰竭（HF）症状等重要作用［1］。已知NEP可分解多种肽激素，如AngⅡ、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、利钠肽（NPs）等［1］；其还可通过靶向作用于大脑、肝脏、胰腺等多种器官，参与多种代谢稳态。NPs可以调节脂肪因子和细胞因子的分泌，参与心脏代谢综合征（CMS）中低度炎症和胰岛素抵抗的发病机制［2］，导致患者体质量减轻并改善糖代谢。由此可见，沙库巴曲缬沙坦是一种具有多重作用的心血管药物。本文针对沙库巴曲缬沙坦的临床应用及其潜在作用做一综述，以进一步增加人们对该药物的了解，同时本文对沙库巴曲缬沙坦的有效使用及获益方面有更深的指导意义。

1 沙库巴曲缬沙坦改善HF患者预后

HF是一个全球性的医疗问题，是21世纪心血管领域的两大挑战之一，且HF患者住院率、病死率高，给社会造成了严重的经济负担。沙库巴曲缬沙坦是由NEP抑制剂——沙库巴曲和AngⅡ AT1受体阻断剂——缬沙坦以1∶1摩尔比组成的复合制剂，其可同时作用于NPs系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），进一步增强治疗HF的临床疗效，改善HF患者的预后。

1.1 HFrEF PARADIGM-HF研究是目前全球最大的关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的多中心前瞻性随机双盲Ⅲ期临床试验，旨在评估ARNI治疗慢性HFrEF的安全性和有效性，研究结果显示：与依那普利组相比，ARNI组主要复合终点事件（心血管死亡或HF住院）发生率降低了20%，全因死亡率降低了16%，且无明显不良事件发生［3］。2017美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭学会（HFSA）HF管理指南指出，对能够耐受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ、Ⅲ级的HFrEF患者，建议用ARNI替代，以进一步降低HF的发生率及病死率，并作为Ⅰ类推荐［4］。2019欧洲心力衰竭协会（HFA）/欧洲心脏病学会（ESC）专家共识指出，对于已使用ACEI、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）进行了优化治疗但仍然存在症状的门诊HFrEF患者，建议使用ARNI替代ACEI/ARB，以降低患者住院、死亡风险；对于因新发HF或失代偿性慢性HF住院的患者，可考虑起始使用ARNI而不是ACEI或ARB，以减少不良事件的短期发生风险并简化治疗流程［5］。

1.2 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF） HFpEF占HF患者的很大比例，并且随着医疗的进步，人类预期寿命一直在延长［6］，患病率也逐年上升。随着人类对疾病认知水平的升高，HFpEF患者的住院治疗率也逐渐升高。调查显示，HFpEF与HFrEF发病率相当［7］。然而临床对于HFrEF的研究较多，而对HFpEF病理生理机制及治疗研究较少。在I-PRESERVE试验（厄贝沙坦治疗左心室射血分数正常的HF患者的试验）和CHARM试验（坎地沙坦在HF中应用的试验）中，HFpEF病死率达70%，与HFrEF同样可降低患者的运动能力和生活质量［8］。

截至目前，ARNI对HFpEF患者仍没有明确适应证，但其实验数据和临床数据表明其可使HFpEF患者获得极大的受益［9］。ARNI在HFpEF的Ⅱ期临床试验即PARAMOUNT研究中已显示出可明显降低N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，改善NYHA心功能分级［10］；其Ⅲ期临床试验即PARAGONHF研究旨在确定缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦在慢性HFpEF患者中的长期疗效和安全性，研究结果也将揭示ARNI对慢性HFpEF患者心血管疾病死亡率、HF住院率及HF症状、心功能改善等方面的影响［11］。此外，在对PARAGON-HF研究的事后分析中，VADUGANATHAN等［12］评估了HFpEF（左心室射血分数≥45%）患者自上次HF住院以来的临床事件风险和对沙库巴曲缬沙坦的反应，结果显示：在HFpEF患者复发临床事件的高风险窗口内启用沙库巴曲缬沙坦，比缬沙坦获得更大的相对益处和绝对益处。

1.3 急性失代偿性心力衰竭（ADHF） ADHF患者通常病情危急，需要紧急处理。ADHF入院是慢性HF患者再入院和出院后死亡的强预测因子，ADHF后1年再住院和死亡的风险分别为56%和24%［13］。因此，对这些患者进行鉴别和适当管理对于改善其预后至关重要。近年ADHF患病率有所增加，但亚太地区的流行病学调查结果显示，对于ADHF治疗和预后的相关数据仍十分有限［14］。TRANSITION研究是旨在评估住院ADHF患者对沙库巴曲缬沙坦治疗的耐受性和治疗最佳时间点的临床试验［15］。WACHTER等［16］报告了TRANSITION研究的主要结果：住院治疗后血流动力学稳定的ADHF患者，特别是那些血压〔舒张压（DBP）≥120 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa〕和肾功能〔估算肾小球滤过率（eGFR）＞60 ml•min-1•（1.73 m2）-1〕保持良好的患者，在院内开始和继续使用沙库巴曲缬沙坦存在短期和远期的益处，且与出院后起始治疗达目标剂量比例、耐受性和安全性均无明显差异。

PIONEER-HF研究结果显示，在因ADHF住院后血流动力学稳定的患者，使用沙库巴曲缬沙坦较依那普利可使NT-proBNP水平降低更多，并可有效降低严重的临床复合终点发生率，且安全性及耐受性良好［17-18］。

2 沙库巴曲缬沙坦控制高血压

高血压是一种常见疾病，在世界范围内有较高的发病率和死亡率。尽管有多种降压治疗方案可供选择，但患者通常很难达到并维持目标血压。沙库巴曲缬沙坦已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准，可作为HFrEF的一线治疗药物；其在HF的临床试验和高血压的独立试验中显示出降压方面的安全性和有效性，成为一种更具发展前景的降压药物［19］。

RUILOPE等［20］在1 216名平均年龄为53岁、无并发症的高血压患者临床试验中，首次报道了单日剂量为100、200、400 mg的沙库巴曲缬沙坦与单日剂量80、160、320 mg的缬沙坦的降压效果，结果显示，两种药物方案产生了相似的降压作用，且药物耐受性良好，没有严重不良反应。PARAME-HF试验的分析结果显示，沙库巴曲缬沙坦的降压效果明显高于依那普利［20］。沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的早期研究还对不同固定剂量组合（沙库巴曲缬沙坦联合缬沙坦）的降压效果进行了比较，并与缬沙坦单一疗法进行比较，结果显示，沙库巴曲缬沙坦的剂量越高，降压效果越明显；且沙库巴曲缬沙坦联合缬沙坦比缬沙坦单一疗法显示出更好的降压效果［21-23］。

3 沙库巴曲缬沙坦改善急性心肌梗死（AMI）预后

心肌梗死（MI）是HF的常见病因，MI后心脏重构在HF的病理生理发展中起重要作用，且HF病情随着心脏重构的持续进行而不断进展。ACEI和ARB已被证明能改善AMI患者的结局，这一发现引发了对沙库巴曲缬沙坦影响冠状动脉结局的评估［24］。PARAME-HF试验的回顾性分析结果显示：与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦不仅降低了主要结果（心血管疾病死亡和HF住院）的风险，也降低了次要结果的风险［24］。一项研究利用系统生物学的方法，通过对猪MI后的心肌细胞转录组进行分析，以研究MI后心室重构，人工神经网络分析显示，沙库巴曲、缬沙坦协同作用对抗心肌细胞死亡和左心室细胞外基质重塑；在这个过程中，缬沙坦可改善心脏重构，而沙库巴曲可减轻心肌细胞死亡、肥大和心肌细胞收缩能力受损［25］。这些发现为沙库巴曲缬沙坦对AMI患者的心脏保护作用奠定了一定的理论基础，而这些发现的临床意义也正在PARADISE-AMI试验中进行评估［26］。

4 沙库巴曲缬沙坦的其他重要作用

4.1 沙库巴曲缬沙坦增强胰岛素敏感性 研究证明，对于肥胖的高血压患者，同时提供具有阻断ARB和抑制NEP作用的ARNI治疗可明显增强外周胰岛素敏感性［27］。已知NEP可分解NPs、GLP-1、缓激肽等多种肽激素，而NPs可以通过多种途径参与葡萄糖稳态。其中，NPs/环鸟苷单磷酸（cGMP）信号可直接增加胰腺β细胞数量，并促进胰岛素分泌［28］，进而通过脂肪氧化的上调增强胰岛素敏感性。此外，GLP-1是肠降血糖素家族中的一种神经肽和有效的抗高血糖激素；缓激肽也被证明可以增加胰岛素敏感性并减弱脂肪分解［29］。基于PARADIGM-HF试验，对糖尿病和HFrEF患者的二次分析也发现，使用ARNI治疗的患者比使用依那普利治疗的患者糖化血红蛋白（HbA1c）低，且使用ARNI治疗的患者需要胰岛素治疗的糖尿病发生率也更低［30］。这些研究结果表明ARNI可能更有利于糖尿病和HFrEF患者的血糖控制，为2型糖尿病和HFrEF患者带来了福音。

4.2 沙库巴曲缬沙坦改善心脏代谢综合征（CMS） 研究显示，抑制NEP除了对血糖有影响外，还可能干扰HF和CMS之间的神经激素正反馈［2］。有研究认为，瘦素-醛固酮-NEP轴在肥胖的HF患者病情进展中起重要作用［31］。现有证据表明，NEP在肥胖个体的脂肪细胞中表达，并且随着肥胖和胰岛素抵抗的进展不断增加［32］。NEP的过度激活增加了内源性NPs的分解，促进脂肪生成，进而促进瘦素的分泌［33］。瘦素进一步激活RAAS、交感神经系统（SNS），并直接刺激醛固酮的分泌，促进HF病情进展。而ARNI不仅可减少RAAS的有害影响，还可同时提高内源性NPs的水平和活性。因此，ARNI抑制NEP极有可能改善HF和肥胖、胰岛素抵抗等CMS之间的代谢相互作用。

4.3 沙库巴曲缬沙坦延缓肾小球滤过率下降 HF患者多存在肾功能损伤，并且在阻断RAAS后其肾功能可能进一步恶化。在PARADIGM-HF试验中，研究人员评估了ARNI与ACEI治疗对eGFR、尿白蛋白肌酐比值（UACR）、肾脏和心血管结局的影响，结果显示：与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组心血管结局改善，且eGFR降低速度慢，即使在慢性肾脏病患者中也是如此［34］。

4.4 其他 研究表明，沙库巴曲缬沙坦可有效减少HF患者室性心律失常发作［35］。此外，关于沙库巴曲缬沙坦降低肺动脉压以及对功能性左房室瓣反流、内皮功能、外周动脉疾病等方面影响的研究尚在进一步的开展和进行中［36］。

5 小结与展望

虽然目前关于沙库巴曲缬沙坦研究的主要焦点仍在HF领域，但其对高血压等重要心血管疾病及糖尿病、肾功能不全等疾病均存在获益。沙库巴曲缬沙坦不仅是HF治疗中里程碑式的突破，更是一种具有多种潜在作用的心血管药物。随着研究的不断深入和进展，沙库巴曲缬沙坦势必会在更广泛的心血管疾病和非心血管疾病中发挥出更大的优势。

作者贡献：杨淑莲进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、文献/资料收集整理，撰写论文；吴晓羽进行论文的修订、英文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

本文创新点与局限性：

创新点：（1）首次概述沙库巴曲缬沙坦对糖尿病、肾功能不全等非心血管疾病方面的影响；（2）扩展了沙库巴曲缬沙坦对高血压、急性心肌梗死等心力衰竭以外的心血管疾病方面的作用；（3）详细描述了沙库巴曲缬沙坦对各种心力衰竭治疗效果的研究。局限性：鉴于文章篇幅有限，部分内容未详细展开，且多项内容缺乏临床试验进一步证实。