早期、进展期胃癌的腹腔镜治疗及机器人手术

张 驰，胡 祥

（大连医科大学附属第一医院胃肠外科，大连 116011）

我国早期胃癌比例为15%～20%，其余近80%为进展期癌，根治性切除为最有效的治疗手段。腹腔镜在胃癌外科治疗中迅速发展。2016年日本全国腹腔镜手术调查报告显示，腹腔镜手术例数超过10 000例/年。韩国的胃癌国家调查报告显示，2014年胃癌微创手术比例达50.1%[1]。我国胃肠肿瘤联盟统计2014年至2016年全国73家中心数据显示，胃癌微创手术比例达30%～35%[2]。欧美国家将腹腔镜手术作为早期胃癌治疗的主要手段。越来越多的循证医学证据显示，微创胃切除术的可行性和肿瘤学与开放术式等效。目前的临床实践证实腹腔镜胃癌手术具有良好的应用前景。

早期胃癌腹腔镜远端胃切除术

日本临床肿瘤学组 (Japan Clinical Oncology Group,JCOG)的 JCOG0703、JCOG0912试验以及韩国的KLASS01试验等循证医学研究证实腹腔镜远端胃切除(laparoscopic distal gastrectomy，LADG)治疗早期胃癌的长期效果及手术安全性，因此日本胃癌治疗指南将LADG作为常规选择的手术方式。

JCOG0703于2007年启动。在176例 ⅠA～ⅠB期病人行腹腔镜治疗中，131例行LADG，43例行腹腔镜保留幽门胃切除术 (laparoscopic pyloruspreserving gastrectomy,LAPPG)，2例行腹腔镜全胃切除(laparoscopic total gastrectomy，LATG)。146 例行D1+，30例行D2。平均手术时间为250 min，术中平均出血量43.5 mL。吻合口漏和胰漏的合计发生率为1.7%。＞3级并发症(CTCAE v3.0)发生率为5.1%，≥1级并发症发生率为9.1%[3]。2017年长期随访结果表明[4]，176例LADG中140例ⅠA期，23例ⅠB期，9例Ⅱ期，4例ⅢA期，5年总生存率及5年无病生存率均为98.2%。Ⅰ期病例行LADG的近期与远期预后获得令人满意的结果。

延续JCOG0703研究,日本开展纳入921例ⅠA～ⅠB期病人的大型多中心前瞻性Ⅲ期临床研究(JCOG0912)。ⅠA期行D1+；ⅠB期行D2清扫，不行网膜囊切除，是否保留大网膜或神经由外科医师决定。LADG组457例，开放远端胃切除(open distal gastrectomy，ODG)组455例，手术时间分别为278 min和194 min。LADG组术中出血量38 mL，明显少于ODG组的115 mL，差异有统计学意义。3年和5年无病生存率LADG组与ODG组分别为97.4%比95.8%和95.1%比94.0%。3年和5年总生存率LADG组与ODG组分别为98.3%比97.4%和97.0%比95.2%。LADG组的肿瘤学预后并不劣于ODG组[5]。

KLASS01试验是韩国开展的LADG治疗早期胃癌的大型多中心前瞻性Ⅲ期临床试验。1 416例ⅠA～ⅠB期胃癌病人随机分为LADG组 (705例)和ODG组 (711例)。LADG与ODG组均采用Billroth-Ⅰ式重建和D2淋巴结清扫。LADG组术后30 d总并发症发生率明显低于ODG组(13.0%比19.9%)，LADG组切口裂开及切口积液发生率明显低于ODG组(3.1%比7.7%)。腹腔感染、出血、吻合口漏、肠梗阻等发生差异均无统计学意义[6]。2019年长期随访结果，中位随访99.8个月。LADG组 79例(11.7%)死亡，ODG组 85例(12.4%)死亡。死亡原因(胃癌相关和其他恶性肿瘤)总体相似。肿瘤复发(局部复发、血行转移、腹膜转移、远处淋巴结转移)无差异。LADG组5年总生存率94.2%，ODG组93.3%，差异无统计学意义[7]。韩国KLASS-01试验与日本JCOG0703和JCOG0912试验均显示，LADG治疗Ⅰ期胃癌是安全可行的手术方式。

早期胃癌腹腔镜近端胃切除术

日本胃癌指南(2014)推荐cT1N0的早期贲门胃底部癌，如可保留远端1/2残胃，行近端胃切除是外科治疗的一个选择[8]。如何通过改进吻合方式来改善近端胃切除术后烧心、反流等不适，提高生活质量的问题是目前研究的热点。双管道重建技术虽复杂，但在食物储存等保留功能方面具有优势。日本学者完成全腹腔镜双管道消化道重建。近期预后显示无吻合口漏及狭窄，无倾倒综合征，2例(20%)出现食管反流[9]。双管道重建出现食管反流较食管胃吻合少 (10.5%比54.5%)，较使用抑酸药物少(31.6%比72.7%)，吻合口狭窄发生率为0比27%，差异均有统计学意义。两组手术时间、术中出血量、住院时间等差异均无统计学意义[10]。食管胃吻合应用双瓣技术防止反流具有优势[11]。日本的一项多中心研究结果显示，近端胃切除在控制体重降低、需增加辅食、腹泻、倾倒综合征方面较全胃切除均有优势[12]。

早期胃癌腹腔镜全胃切除术

随着微创技术的进步与发展，开始尝试将LATG应用到早期胃癌治疗中。2019年，日本全国住院病人数据库全胃切除术治疗Ⅰ～Ⅲ期58 689例胃癌病人的12 229对数据。LATG组吻合口漏(2.9%比1.7%)和吻合口狭窄(0.9%比0.6%)的发生率较开放全胃切除术 (open total gastrectomy,OTG)组高；胰腺损伤(1.4%比1.8%)、内镜止血治疗(0.9%比1.7%)、输血(9.0%比17.7%)的发生率较低。LATG组首次进食时间较早(4 d比5 d)，术后住院时间较短(14 d比15 d)。住院死亡率差异无统计学意义(0.6%比0.8%)[13]。

韩国的单臂前瞻性多中心研究KLASS-03试验分析ⅠA～ⅠB期的贲门胃底部腺癌160例病人资料，109例 (68.1%)圆型吻合器吻合，50例(31.2%)直线型吻合器吻合，98例(61.3%)D1+，47例(29.4%)D2-No.10，14例(8.8%)D2。术后并发症发生率和死亡率分别为20.6%和0.6%。按照Clavien-Dindo分类，15例(9.4%)发生≥3级并发症，吻合口漏和十二指肠残端漏发生率为1.9%和1.3%。与既往OTG的18%发生率差异无统计学意义。认为有经验的外科医师对Ⅰ期胃癌病人行LATG，术后并发症发生率和死亡率可接受[14]。

中国腹腔镜胃肠外科研究组(Chinese Laparoscopic Gastrointestinal Surgery Study Group，CLASS)是我国成立最早、多中心合作的外科临床研究协作组织。2016年启动了早期胃癌LATG和OTG的多中心随机对照临床研究CLASS-02试验。214例ⅠA～ⅠB期的胃体、胃底和食管胃接合部腺癌病人临床资料为有效数据。2019年6月完成数据分析，试验结果尚待公布[15]。日本开展腹腔镜辅助近端胃切除术(laparoscopy-assisted proximal gastrectomy,LAPG)和LATG治疗早期胃癌可行性及安全性的非随机试验(JCOG1401)。244例ⅠA～ⅠB期胃癌病人，ⅠA期行D1或D1+，ⅠB期行D2，均不作脾切除与网膜囊切除。全胃行Roux-en-Y吻合，近端胃行双管道或间置空肠吻合。平均手术时间为309 min，平均出血量为30 mL。Clavien-Dindo分级3～4级吻合口漏发生率为2.5%,低于日本全国LATG吻合口漏发生率5.4%(Ⅰ期)和5.7%(Ⅱ～Ⅳ期)。腹腔感染和胰漏发生率为3.7%和2.0%。较低并发症发生的一个可能原因是，执行手术仅限于至少有30例腹腔镜胃切除术经验的外科医师[16]。

胃癌微创治疗中前哨淋巴结清扫

随着对胃癌淋巴结转移规律的深入认识，早期胃癌前哨淋巴结导航技术逐渐受到重视。前哨淋巴结导航技术存在低准确率和假阴性的风险，对仅清扫有限淋巴结的胃癌治疗需谨慎。目前一项ICG荧光成像和一步核酸扩增 (one-step nucleic acid amplification，OSNA)分析法提高腹腔镜胃切除术前哨淋巴结检出率的单臂前瞻性研究[17]显示满意的准确率。20例病人中17例(85%)出现前哨淋巴结染色，平均每例检出3个前哨淋巴结。OSNA检测其中有1枚淋巴结转移，其他均阴性。此法可识别大多数病人前哨淋巴结转移，无假阴性，正在进行敏感性临床试验。

韩国2018年前瞻性多中心随机对照Ⅲ期临床试验(SENORITA试验)探讨前哨淋巴结切除的腹腔镜胃保留手术是否具有肿瘤学安全性。规定前哨淋巴结切除7步法，手术并发症发生率为7.4%[18]。拟继续开展SENORITA-2试验，旨在探讨前哨淋巴结导航技术在内镜黏膜下剥离术后需追加腹腔镜手术情况下的可行性。内镜黏膜下剥离术和腹腔镜前哨淋巴结活检相结合的腹腔镜、内镜双镜联合是一种全胃保留的微创治疗新技术，在切除前哨淋巴结均为阴性的情况下，进行保胃的原发肿瘤切除(内镜黏膜下剥离术、部分胃切除术、节段胃切除术)。对于内镜黏膜下剥离术和前哨淋巴结活检的联合治疗，仍需证实其安全性和有效性。

胃切除术保留幽门及迷走神经

最早广泛保留胃功能的手术是保留幽门胃切除术(pylorus-preserving gastrectomy，PPG)。该术式的安全性及肿瘤学可行性已得到临床研究证实[19-20]。基于结构决定功能的理念，LAPPG在保留功能上具有优势，考虑保留幽门、周围血管及迷走神经，并保持胃的基本形态。Kiyokawa等[21]提出，保留幽门下静脉的PPG发生胃排空延迟为5.4%，不保留则高达23.4%。日本学者将幽门下静脉分为4型。Ⅰ型(39.5%)：2支或以上幽门下静脉汇入胃网膜右静脉。Ⅱa型(30.2%)：1支幽门下静脉汇入胃网膜右静脉而不汇入胰十二指肠上前静脉。Ⅱb型(14%)：1支幽门下静脉汇入胃网膜右静脉，1支幽门下静脉汇入胰十二指肠上前静脉。Ⅲ型(16.3%)：幽门下静脉仅汇入胰十二指肠上前静脉[22]。

笔者在腹腔镜下对迷走神经后干与胃左动脉的解剖关系进行分析研究。将迷走神经后干分为3型。紧密型(22.0%)：迷走神经后干沿胃小弯下降，到达胃左动脉时分出腹腔支，贴动脉表面到达腹腔神经丛。中间型(61.0%)：腹腔支在胃左动脉、膈肌脚右支和胃右缘三角形区域处于中间位置，远离胃左动脉根部和分叉部。游离型(17.0%)：后干及腹腔支沿膈肌脚右支下行，腹腔支直接到达胃左动脉根部[23]。

笔者还进行腹腔镜保留迷走神经(celiac branch preserved，P-CB)远端胃切除术与不保留神经(celiac branch resected，R-CB)病人术后功能的对比研究。P-CB组首次排气和经口进食的时间略早于R-CB组。P-CB组慢性腹泻、胃轻瘫(包括动力障碍、协调性降低和顺应性下降)、胃食物残留、胆汁反流和反流性食管炎的发生率低于R-CB组。可见迷走神经在胃肠动力中起重要作用，神经保留对LADG病人的术后功能恢复至关重要[24]。

进展期胃癌腹腔镜治疗

D2为进展期胃癌的标准根治术。由于缺乏高级别循证医学证据,腹腔镜胃癌手术治疗进展期胃癌的有效性和安全性仍存争议。2017年，日本多中心回顾性研究分析300例腹腔镜胃切除术(远端胃切除205例，全胃切除91例，近端胃切除4例。D1+186例，D2 106例)的数据。辅助化疗133例(41.0%)。淋巴结清扫平均32枚，平均手术时间278 min，出血量46 mL，Clavien-Dindo分级3～4级并发症发生率为6.3%。随访55.2个月。3年无复发生存率ⅠB期92.7%，ⅡA期87.0%，ⅡB期68.8%，ⅢA期64.5%，ⅢB期47.4%，ⅢC期43.8%。5年总生存率ⅠB期91.1%，Ⅱ期72.7%，Ⅲ期62.5%。术后并发症发生是影响预后的危险因素[25]。

日本腹腔镜手术研究组(Japanese Laparoscopic Surgery Study Group，JLSSG)开展了 LADG+D2 治疗局部进展期胃癌的多中心随机对照研究(JLSSG-0901)。浸润深度：固有肌层、浆膜下层、浆膜层；N0-2的180例病人随机分为ODG组(n=89)和LADG组(n=91)。LADG组平均手术时间为296 min，平均术中出血量为30 mL。切除淋巴结47枚。Ⅱ期试验终点吻合口漏和胰漏为4.7%。目前Ⅲ期试验正在进行，以证实长期疗效[26]。

2019年，韩国公布LADG+D2治疗局部进展期胃癌多中心随机对照研究(KLASS-02试验)的近期疗效结果。918例cT2-4a和N0-1胃腺癌病人(LDG组460例和ODG组458)，LADG组的手术时间明显长于ODG组(227.1 min比165.0 min)，LADG组的出血量和总体并发症发生率明显低于ODG组(153.8 mL比230.1 mL，16.6%比24.1%)。亚型分析发现LADG组腹腔积液(2.5%比5.0%)和腹腔出血(0.4%比1.8%)发生率明显降低。多因素分析显示，女性、＜60岁和非腹腔镜手术是手术并发症发生的独立危险因素[27]。

国际首个腹腔镜治疗局部进展期胃癌肿瘤学疗效的Ⅰ级证据来自我国的CLASS-01研究，1 056例cT2-4a；N0-3期的胃癌病人随机分为LADG+D2组(n=528)和ODG+D2组(n=528)。术中并发症和术后总体并发症发生率LADG组为4.8%和15.2%，ODG组为3.5%和12.9%，差异无统计学意义。并发症严重程度分布相似。LADG组10例 (1.9%)和ODG组3例(0.6%)有吻合口漏，差异无统计学意义[28]。2019年，CLASS-01试验的3年随访结果显示，3年无病生存率LADG组和ODG组分别为76.5%和77.8%，差异无统计学意义[29]。按分期亚组比较，Ⅰ期96.5%比91.3%(P=0.05)，Ⅱ期87.5%比86.8%(P=0.89)，Ⅲ期58.0%比63.8%(P=0.23)，Ⅳ期 20.8%比 58.3%(P=0.13)。pT4aN0：LADG 组81.4%，ODG 组 87.6%(P=0.39)；pT4aN+：LADG 组55.1%，ODG组 61.8%(P=0.64)。LADG组和ODG组的3年总生存率为83.1%和85.2%(P=0.33)，Ⅰ期97.9%和97.3%(P=0.72)，Ⅱ期92.5%和92.6%(P=0.96)，Ⅲ期69.5%和73.2%(P=0.42)，Ⅳ期20.0%和66.7%(P=0.06)。LADG+D2在Ⅰ期、Ⅱ期治疗上具有一定优势，Ⅲ期、Ⅳ期远期生存低于ODG+D2，但差异无统计学意义。这些大型前瞻性研究为LADG的应用从早期胃癌推广到进展期胃癌奠定了理论依据，然而新辅助化疗后行LADG作为一种全新的治疗策略，其安全性及有效性尚待验证。

东、西方国家对于进展期胃癌在治疗策略尚有不同观点。①欧洲：手术与围术期化疗相结合；②亚洲(日本、韩国、中国)：根治性手术辅以术后辅助化疗；③美国：局限性手术辅以术后放、化疗。新辅助化疗后腹腔镜手术的安全性和有效性尚不清楚。2019年，我国公布新辅助化疗后LADG治疗局部进展期胃癌的随机临床研究的近期结果。95例cT2-4aN+M0胃癌病人。化疗方案：静注奥沙利铂(d1 130 mg/m2)+卡培他滨(d1～d14 1 000 mg/m2，每天2次口服)，术前3个周期。术后6周内开始，奥沙利铂+卡培他滨5个周期。LADG组和ODG组新辅助化疗后的降期率为49%和44%。LADG组术后30 d内的总并发症发生率明显低于ODG组(20%比46%，P=0.007)，出血、吻合口漏、胰漏、术后排气及首次进食时间差异均无统计学意义。LADG组对接受新辅助化疗具有更好的安全性和耐受性[30]。

全腹腔镜手术

全腹腔镜远端胃切除术(total laparoscopic distal gastrectomy，TLDG)无需通过小切口胃的过度牵拉进行吻合，所致炎症反应较低，组织损伤小。TLDG与LADG比较，手术时间、淋巴结转移、并发症发生率等差异无统计学意义，TLDG较LADG出血量少、术后住院时间短。BMI＞25的亚群分析显示LADG组的并发症发生率较高。TLDG组消化道功能恢复较快[31]。

2019年，韩国开展一项多中心回顾性队列研究，比较LADG与TLDG病人的生活质量和术后结果，旨在为后续多中心前瞻性研究(KLASS-07试验)提供参考[32]。222 例(27.3%)LADG，590 例(72.7%)TLDG。BMI为24.6±13.4。LADG组180例(81.1%)行 D2，TLDG 组 466例(79.0%)行 D1+。TLDG组平均手术时间明显长于LADG[(222.0±60.2)min比(197.3±44.4 min)]。TLDG 组并发症发生率略高(11.8%比10.6%)，但差异无统计学意义。TLDG组Billroth-Ⅰ(Delta吻合术)手术时间最长，为236.5 min。Billroth-Ⅱ与Roux-en-Y手术时间分别为216.3 min和236.2 min，差异无统计学意义。2020年，荟萃分析胃癌的全腹腔镜全胃切除术(total laparoscopic total gastrectomy，TLTG)和 LATG，1 671例纳入分析。吻合相关并发症(吻合口漏、狭窄、出血)、肺部并发症、切口感染、胰漏和肠梗阻发生均未观察到差异有统计学意义。手术时间、术中出血量、清扫淋巴结数、术后首次进食时间差异亦无统计学意义。TLTG的近期疗效与LATG相似[33]。

机器人胃癌微创治疗

作为微创领域的前沿技术，机器人胃切除术(robotic gastrectomy,RG)研究持续进行。2019年荟萃分析24项非随机研究的8 413例病人。2 741例RG治疗，5 672例腹腔镜胃切除术(laparoscopic gastrectomy,LG)。RG组较LG组手术时间长，但淋巴结清扫数量更多。胃排空延迟、肠梗阻、腹腔感染、切口感染、吻合口漏以及与胰腺相关并发症发生率差异均无统计学意义，3、5年总体生存率差异无统计学意义[34]。2019年，日本RG治疗Ⅰ/Ⅱ期胃癌的多中心前瞻性单臂研究显示，326例RG病人中，253例(77.6%)行远端胃切除术。手术时间313 min，术中出血量20 mL。无术后30 d死亡。RG组并发症发生率为2.45%，较LG组6.4%显著降低。RG用于Ⅰ/Ⅱ期胃癌安全可行[35]。

总之，微创技术只是手段而非目标,胃癌手术的安全性和根治性才是外科医师最终关注点。外科手术微创化的趋势毋庸置疑。随着系列前瞻性多中心临床研究的开展，各种技术方法逐步严格标准化。相信微创技术在胃癌治疗中的应用前景会更广阔。