胃癌的内镜、腹腔镜治疗现状与发展

张绍鹏，李 伟，所 剑

（吉林大学第一医院胃结直肠外科，吉林 130021）

2018年，全球共1 033 701例新发胃癌病例，占全部癌症的5.7%，是继肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌之后的第5大癌症。2018年，782 685例死于胃癌，占全部癌症死亡例数的8.2%，是全世界癌症死亡的第3大主要原因[1]。目前，根治性手术切除仍是胃癌的主要治疗方法。1991年，日本外科医师Kitano行第1例腹腔镜胃切除术。此后的20余年，胃癌的腹腔镜治疗得到快速发展。关于腹腔镜胃癌切除术的临床研究证明胃癌腹腔镜治疗的安全性、可行性，以及肿瘤学的远期疗效与开放胃切除术相似[2-5]。

早期胃癌的内镜治疗

1984年，内镜黏膜切除 (endoscopic mucosal resection，EMR)被首次应用于早期胃癌局部病灶的治疗。30年来，消化内镜设备和操作技术不断发展，消化内镜在早期胃肠道肿瘤、结肠直肠恶性梗阻和消化道瘘的治疗中起重要作用。目前早期肿瘤的内镜切除技术主要有传统EMR和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissecfion，ESD),以及近年在ESD基础上发展的内镜全层切除术(endoscopic full-thickness resection，EFTR)。EFTR 通过主动穿孔，达到全层切除病灶的目的。内镜治疗适应证的确定主要依据JCOG0607试验和JCOG1009/1010试验。JCOG0607试验的目的是研究ESD对于直径＞2 cm、无溃疡的分化型cT1a腺癌或＜3 cm、有溃疡的分化型cT1a腺癌的安全性及有效性。该试验共纳入470例病人，结果显示整块切除率达99.1%，5年总生存率(overall survival，OS)为 97%，显著高于试验开始前预期的5年总生存率(86.1%)[6]。基于此项结果，2015年日本《早期胃癌内镜黏膜切除术和黏膜下剥离术治疗指南》指出，早期胃癌的内镜治疗绝对适应证包括直径≤2 cm分化型黏膜内癌(pT1a)，不伴溃疡和溃疡瘢痕。扩大适应证则包括如下：①直径＞2 cm、分化型、pT1a、无溃疡；②直径≤2 cm、分化型、pT1a、伴溃疡；③直径≤2 cm、未分化型、pT1a、无溃疡。2020年，JCOG0607试验的最新研究成果发现，＞3 cm、胃上部或中部、≤60岁的无溃疡胃癌是与早期胃癌(early gastric cancer，EGC)和ESD技术难度相关的独立因素[7]。JCOG1009/1010试验主要评估未分化型癌内镜切除的安全性和有效性。该试验包含来自51个机构的325例肿瘤直径＜2 cm、无溃疡、未分化型的cT1期胃癌病人。该研究的初步结果公布在 “第91届日本胃癌学会年会”，显示胃癌病人经内镜治疗预后满意。预计在未来的第6版日本《胃癌治疗指南》中，此类型胃癌可能纳入绝对适应证。

早期胃癌的腹腔镜手术治疗

对于不适合内镜切除术的早期胃癌，腹腔镜手术是重要治疗手段。早期胃癌的腹腔镜胃切除术包括远端胃切除术和全胃切除术。日本胃癌学会指南将cⅠ期的腹腔镜远端胃切除术治疗纳入第5版指南，作为常规。腹腔镜全胃切除术尚未达到标准化，仍是一个具有挑战性的手术。

一、早期胃癌的腹腔镜远端胃切除术

目前关于腹腔镜远端胃切除安全性及长期生存的大型研究主要是韩国的KLASS-01试验和日本的JCOG0912试验、JCOG0703试验。2010年，KLASS-01试验[8]观察342例早期胃癌病人，其中腹腔镜治疗组179例，传统开放手术163例。腹腔镜手术组与传统开放手术组的术后并发症发生率分别为 9.5%(17/179)和 14.7%(24/163)(P=0.137)。两组的术后死亡率分别为1.1%(2/179)和0(P=0.497)。腹腔镜辅助远端胃切除术与开放远端胃切除术在并发症发生率和死亡率方面的差异无统计学意义。可能的缺点是腹腔镜较长的手术时间和手术学习曲线。2016年，KLASS-01试验研究组再次为早期胃癌腹腔镜治疗的安全性和远期生存提供可靠的数据支持[2]。该项研究包含1 416例早期胃癌病人。研究发现与传统的开放手术相比，腹腔镜手术对于早期胃癌病人是安全的，并具有减少切口并发症发生的优势。2019年，KLASS-01研究组最新随访结果，1 416例早期胃癌病人中，腹腔镜组5年总生存率为94.2%，开放手术组5年总生存率为93.3%[9]。该试验显示，接受腹腔镜和开放远端胃切除术病人的总体生存率和癌症相关生存率相似。腹腔镜远端胃切除术成为Ⅰ期胃癌开放手术的肿瘤学安全替代方法。JCOG0703试验证实Ⅰ期胃癌病人腹腔镜远端胃切除在解剖胰上淋巴结时的胰漏和吻合口漏等方面安全可行[10]。2017年，JCOG0912试验从33个机构中招募了921例病人。腹腔镜手术组的手术时间比开放手术组长，而出血量较少。院内3～4级手术并发症发生的总体比例无差异，但腹腔镜手术组的血清天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶(AST/ALT)比值升高病人的比例高于传统开放手术组。该试验证实，就不良事件和近期临床结果而言，早期胃癌的腹腔镜手术与传统开放手术一样安全[4]。2019年，JCOG0912研究证明腹腔镜远端胃切除的远期疗效。传统开放手术组的5年无复发生存率为94.0%，而腹腔镜手术组为95.1%。腹腔镜手术组在无复发生存方面优于传统开腹手术组[11]。总之，对于早期胃癌，腹腔镜手术在技术上的可行性、肿瘤学安全性及远期疗效已被证实。腹腔镜手术成为标准替代传统开放手术的方法。

二、早期胃癌的腹腔镜全胃切除术

越来越多的临床试验证实早期胃癌腹腔镜远端胃切除术的安全性及远期疗效，但腹腔镜全胃切除术尚缺乏强有效的证据，证明其安全性及远期疗效。目前，大型多中心临床研究主要有日本的JCOG1401、我国的CLASS-02和韩国的KLASS-03。日本的JCOG1401试验纳入244例近端胃癌病人，吻合口漏发生率为2.5%，腹腔脓肿发生率为3.7%，胰漏发生率为2.0%，医院内3～4级不良事件的总发生率为29%。该试验证实腹腔镜全胃切除和腹腔镜近端胃切除的安全性[12]。韩国KLASS-03试验也证实腹腔镜全胃切除术的近期安全性[13]。我国的CLASS-02小组目前正在进行多中心随机对照研究。总之，对于早期胃癌的腹腔镜全胃切除术及近端胃切除术，目前很多有经验的医师团队都在逐渐开展。虽然部分临床试验证实其近期安全性，但尚缺乏有力的证据证明其远期疗效。

三、早期胃癌保留功能的缩小切除范围手术

限制手术切除的范围是微创胃切除术的关注焦点，因其可在切除肿瘤的同时保持器官的功能。目前，针对早期胃癌的缩小切除范围手术主要包括保留幽门的胃切除术、保留远端胃和幽门的近端胃切除，以及保留贲门和幽门的胃全周性切除术。保留幽门胃切除术的适应证为位于胃中部1/3、距离幽门＞4 cm的cT1N0胃癌。其优点在于降低倾倒综合征、胆汁回流、结石形成等并发症发生率。腹腔镜保留幽门的胃切除术与腹腔镜远端胃切除相比，在长期预后方面无明显差异。正在进行的韩国多中心随机对照试验(KLASS-04)比较了腹腔镜辅助保留幽门胃切除术与远端胃切除术，其结果可为保留幽门胃切除术的优势和肿瘤学安全性提供更好的证据。胃近端切除术是早期近端胃癌的合适选择，可保留术后胃功能。全胃切除术后并发症发生率和长期营养恶化率较高。然而，腹腔镜近端胃切除术，并未显示相比于常规全胃切除术的显著优势。反流性食管炎是腹腔镜近端胃切除的主要问题，腹腔镜贲门成型的双肌瓣法在维系胃功能、改善食管反流方面有重要价值。韩国KLASS-05试验是一项正在进行的多中心前瞻性腹腔镜近端胃切除的可行性RCT研究，期待该研究能提供更多的数据支持。保留贲门和幽门的胃全周性切除术主要用于EMR、ESD以外的cT1N0胃中部癌。目前尚无这方面的大规模临床随机对照研究。

进展期胃癌的腹腔镜手术治疗

一、进展期远端胃癌的腹腔镜治疗

对于进展期胃癌的腹腔镜治疗，根据第5版日本胃癌治疗指南，对于远端胃癌病人，需进行标准的 D2 淋巴结清扫，包括 No.1、No.3、No.4sb、No.4d、No.5、No.6、No.7、No.8a、No.9、No.11p 和 No.12a 淋巴结。目前对于No.6阳性的No.14V清扫、十二指肠浸润的No.13清扫和辅助化疗后根治术的No.16清扫尚缺乏相关证据。腹腔镜手术淋巴结清扫的技术难度较开放性手术明显增大，尤其是在腹腔镜手术开展之初。大多数学者认为腹腔镜淋巴结清扫难以达到D2的清扫范围。但近年来随着手术设备的更新和医师手术技术的进步，针对进展期胃癌腹腔镜治疗的研究逐渐增多。越来越多的研究证实，进展期胃癌的腹腔镜手术治疗在技术上可行，且在术中出血量、术后进食时间、术后疼痛及住院时间上明显优于传统开放性手术。

基于我国庞大的人口基数，胃癌病人占全球44%以上，但目前早期胃癌的诊治率低于10%,远低于日本(70%)和韩国(50%)。我国进展期胃癌的诊治率较高，这与早期胃癌的整体诊断水平不高有关，也是胃癌病人死亡率高的主要原因。由于庞大的进展期胃癌例数及腹腔镜手术在大多数医疗中心的广泛开展，我国CLASS-01研究小组的临床随机试验率先完成了进展期胃癌腹腔镜远端胃切除术的临床研究。研究结果显示：两组D2淋巴结清扫数、围术期死亡率差异无统计学意义。该研究认为，经验丰富的外科医师可对进展期胃癌病人行腹腔镜D2根治术。在远期疗效方面，腹腔镜手术组与传统开放手术组的病人在3年无病生存率，总生存率和复发率方面差异均无统计学意义。说明对于进展期远端胃癌，腹腔镜手术治疗可替代开腹手术治疗[14-15]。韩国的KLASS-02[16]针对进展期胃癌的随机对照研究共1 050例病人入组。与开放手术相比，发现腹腔镜远端胃癌根治术治疗局部晚期胃癌具有并发症发生率较低、康复较快、疼痛较少的优点。该试验的远期疗效仍在观察中。日本JLSSG0901试验同样证实进展期胃癌腹腔镜远端胃根治性手术的技术安全性[17]。期待未来更详细的随访数据和更多的大型多中心研究，为进展期胃癌的腹腔镜远端胃切除术提供更有力的证据。

二、进展期近端胃癌的腹腔镜治疗

对于未浸润食管的近端胃肿瘤清扫范围应包括 No.1、No.2、No.3a、No.4sa、No.4sb、No.7、No.8a、No.9、No.11p。虽然很多外科医师都行浸润胃大弯近端胃癌的No.10组淋巴结清扫，但尚缺乏有效证据。对于浸润食管的胃食管结合部癌，Siewert分型仍是目前普遍实用的分型方式。根据第5版日本胃癌治疗指南，经胸食管切除加近端胃大部切除是SiewertⅠ型胃食管结合部癌的首选外科治疗方案。全胃切除是SiewertⅢ型胃食管结合部癌的首选切除方式。但对于长径≤4 cm的SiewertⅢ型胃食管结合部癌，可选择近端胃切除术。目前，对于SiewertⅡ分型胃食管结合部癌的手术径路、手术范围及淋巴结清扫范围尚存在争议。尚无针对 SiewertⅡ型胃食管结合部癌的高质量随机对照试验。一般认为，经胸或经腹膈肌食管裂孔径路手术均可在 SiewertⅡ型胃食管结合部癌的病例中应用。当前最佳临床研究证据JCOG-9502试验的亚组分析，支持SiewertⅡ型食管受累长径＜3 cm胃食管结合部癌的病例首选经腹膈肌食管裂孔路径[18]。对于长径≤4 cm的SiewertⅡ型胃食管结合部癌,日本胃癌协会推荐经腹行近端胃切除，并行下纵隔淋巴结清扫+腹腔D1/D1+淋巴结清扫。对于长径＞4 cm的SiewertⅡ型胃食管结合部癌,应行全胃切除术,并行下纵隔淋巴结清扫+腹腔D2淋巴结清扫。总之，对于进展期的近端胃癌，因其解剖部位的特殊性，操作难度较高，腹腔镜微创技术的运用还有待高质量研究证实。近端胃癌的腹腔镜全胃切除及腹腔镜近端胃切除尚属于探索性技术。虽然一些医疗中心报道相关临床研究，但目前腹腔镜全胃切除术及近端胃切除术尚缺乏更高级别的证据支持。

腹腔镜胃切除术的消化道重建方式

腹腔镜胃切除术分为完全性腹腔镜胃切除术和腹腔镜辅助胃切除术。随着腹腔镜胃癌手术技术的发展和证据的日益增多，越来越多的医师开始尝试全腹腔镜胃癌根治术。全腹腔镜远端胃癌手术的消化道重建是腔内吻合，无需行辅助小切口，主要包括腹腔镜BillrothⅠ式三角吻合、BillrothⅡ式吻合、Roux-en-Y吻合及uncut Roux-en-Y吻合等。BillrothⅠ式三角吻合的吻合口内腔较大，病人能较早、较多量地进食，且不增加倾倒综合征发生率，可获得令人满意的效果。全腹腔镜BillrothⅡ式吻合多将结肠前胃后壁或胃大弯侧与空肠侧侧吻合，改变了消化道正常生理结构，因此一旦出现并发症，往往较严重。但由于镜下操作安全快捷，并避免BillrothⅠ式吻合口张力高的弊端，目前我国和韩国的很多医师都在应用[19]。Roux-en-Y吻合与BillrothⅠ式和BillrothⅡ式吻合相比，减少反流的发生，具有更好的远期疗效。但重建时间较长，操作较困难，且增加吻合口的数量。全腹腔镜近端胃重建术包括食管残胃吻合、食管管状胃吻合和间置空肠吻合等。间置空肠吻合的吻合口张力较小，同时保留食物正常消化的消化道生理结构，降低术后反流、倾倒综合征等并发症发生率，效果优于食管残胃直接吻合和食管管状胃吻合。对于全腹腔镜全胃切除术，吻合方式主要有吻合器吻合和直线切割闭合器吻合(overlap法、π形吻合等)。由于吻合器吻合操作复杂繁琐，越来越多医师推荐使用直线切割闭合器吻合。韩国KLASS研究组和我国CLASS研究组合作发起CKLASS-01研究，旨在通过对比术后生活质量以及病人满意度，评估全腹腔镜胃切除术和腹腔镜辅助胃切除术的疗效。总之，全腹腔镜胃切除术手术切口更小、术后恢复更快，但远期疗效需大规模的循证医学证据证实。

胃癌手术的腹腔镜技术进展

腹腔镜技术自20世纪80年代首次应用于临床以来，其微创优势早已得到认可，并在胃癌的诊疗中发挥越来越大的作用。近30余年科学技术的迅猛发展也促使腹腔镜设备从最初的一般清晰度逐步发展成3D腹腔镜、荧光腹腔镜、4K高清腹腔镜、裸眼3D腹腔镜及机器人手术系统等多种高清腹腔镜设备。

3D腹腔镜在胃癌根治术中的应用弥补了以往2D腹腔镜在解剖结构辨认及空间定位等方面的缺陷。为术者提供更清晰和立体化的操作视野，更好地显示精细的组织解剖结构，使手术操作更精确，亦一定程度上减少术中血管、神经等损伤。同时也使腹腔镜胃癌根治术的学习更清晰、简易和明了。不足的是3D腹腔镜手术需术者配戴3D眼镜。长时间的操作会增加术者视觉疲劳，增加手术风险，而裸眼3D腹腔镜则会解决这一问题。荧光腹腔镜可提供术中导航，为精准切除肿瘤和确定淋巴结清扫范围奠定基础。提高腹腔镜诊断的敏感性及手术质量，亦为评估消化道重建后血供情况提供可能，有助于降低术后消化道漏发生率。4K高清腹腔镜系统能呈现更大的全景画面。当观察局部细小部位时，可变焦放大画面，提供更清晰的画质，更好地显示细小血管、筋膜层次及重要神经组织。

机器人手术系统拥有灵活的机械手臂，为术者提供更清晰、立体的手术视野，使手术操作更灵活、精确，减少手术损伤，但其医疗成本相对较高。2003年，随着Hashizume和Sugimachi首次发表机器人辅助早期胃癌手术的报道，机器人手术在外科领域引起了极大的兴趣并被迅速采用。经验丰富的机器人外科医师发现，这项技术更通用，尤其是在手术复杂性增加的情况下。Guerra等[20]进行的一项荟萃分析包含8项研究2 000多例胃癌病人。分析发现胃癌术后胰腺相关并发症的总发生率为2.2%，机器人胃癌手术和腹腔镜胃癌手术分别为1.7%和2.5%。该分析发现，与腹腔镜胃癌切除术相比，使用机器人进行胃癌手术在胰腺相关并发症方面显示优势。对于机器人胃癌手术的安全性和可行性，有荟萃分析归纳了部分研究。在治疗胃癌的有效性、效率和安全性方面，发现机器人手术可达到与腹腔镜手术相似或更好的短期疗效和根治效果。随机对照试验发现，机器人胃癌手术组的总体并发症发生率、炎症反应低于腹腔镜胃癌手术组。机器人用于胃癌手术安全、可行。目前，关于机器人胃癌手术远期肿瘤学效果的研究相对较少。日本Ojima等[21]正在进行的随机对照试验，可能会在未来提供有力的证据。总之，根据目前现有的相关研究，机器人根治性胃癌手术是安全的治疗手段，淋巴结清除率和清扫范围与腹腔镜胃癌根治术和传统开腹手术差异无统计学意义，并在一定程度上降低围术期并发症发生率。然而其远期疗效仍需更多的数据支持。

展 望

越来越多的研究显示，微创手术治疗胃癌的安全性和可行性、肿瘤学价值和远期疗效，与传统开腹胃切除术相比无明显差异。微创手术治疗胃癌越来越普遍。尽管手术时间较长，但胃癌微创手术具有术中出血量少、住院时间短和进食时间早、生活质量高等优势。更重要的是，微创手术加快术后恢复，增加病人及时接受辅助治疗的可能性。相信微创技术的进步和大规模、前瞻性临床随机对照研究的增加，将推动微创手术治疗胃癌的发展与进步。