胰腺癌与乙型肝炎感染的研究进展

孙文韬 综述 邓侠兴 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海 200025）

胰腺癌作为常见实体恶性肿瘤，其恶性度高，预后差，绝大多数病人在就诊时已失去手术机会。近年来，多项临床回顾性及前瞻性研究探讨了胰腺癌与乙型肝炎（以下简称乙肝）病毒感染之间的联系，但其结论存在争议。两者间分子机制的研究对其关系有进一步认识。现就上述进展作一综述。

胰腺癌与乙肝病毒感染的流行病学研究

2008年，Hassan等[1]首次报道，胰腺癌发病与乙肝病毒感染之间可能存在联系。该研究发现，乙肝核心抗体（hepatitis B core antibody,HbcAb）阳性的病人患胰腺癌的相对危险度为 2.5（95%CI：1.5～4.2），乙肝表面抗体（HbsAb）阳性病人的相对危险度为 2.3（95%CI：1.2～4.2），而 HbsAb 阴性的相对危险度为 4.0（95%CI：1.4～11.1）。 该研究提示，既往乙肝病毒感染痊愈后产生抗体的病人及隐匿性乙肝病毒感染的病人，罹患胰腺癌风险上升。但对慢性乙肝病毒感染的病人，由于慢性乙肝病人过少，未进一步分析讨论[1]。此后，多项来自不同地区的回顾性病例对照研究进一步在此问题上展开分析。Wang等[2]研究发现，HbcAb阳性合并乙肝表面抗原（HbsAg）阳性或HbsAb阳性的病人，其罹患胰腺癌的风险均上升（95%CI：1.125～2.304；95%CI：1.159～2.011），提示慢性乙肝病毒感染及既往暴露均增加胰腺癌的罹患风险。另一项来自国内华东地区的研究得到慢性乙肝病毒感染及隐匿性感染增加胰腺癌发病风险的结论[3]。一项来自美国的大样本回顾性研究认为，慢性乙肝病毒感染会增加胰腺癌发病风险，但该研究未针对乙肝病毒感染的不同状态进行分类及探讨[4]。也有研究得到不一样的结论。Zhu等[5]研究发现，慢性乙肝病毒感染不增加胰腺癌发病的风险，但在此基础上的亚组分析提示，乙肝e抗原 （hepatitis B e antigen,HbeAg）阳性的慢性乙肝病人，其胰腺癌发病风险上升，相对危险度为 2.935(95%CI：1.048～8.220）。 Chang 等[6]研究认为，乙肝慢性感染或既往感染均不增加胰腺癌发病风险。

与此同时，多项回顾性或前瞻性的队列研究也就该问题进行探讨。来自我国台湾的队列研究发现，HbsAg阳性增加胰腺癌发病风险，其中合并HbeAg阳性或乙肝病毒DNA（HBV-DNA）检测＞300拷贝/mL的病人，其胰腺癌发病风险进一步上升[7]。Tang等[8]回顾性研究的结论则相反。研究发现，乙肝慢性感染和既往感染均与胰腺癌发病不相关。此外，日本、瑞典和丹麦也展开相应的研究，三国研究均未发现乙肝病毒感染与胰腺癌发病风险上升之间存在相关性[9-11]。

多项荟萃分析也提示了乙肝病毒感染与胰腺癌发病之间存在联系，慢性乙肝病毒感染会增加胰腺癌的发病风险[12-16]。但值得注意的是，上述的荟萃分析纳入的研究大多来自中国，且不同研究之间选用的对照组与纳入的混杂因素均存在差异。因此，对于这些荟萃分析结果需谨慎解读。目前对于乙肝病毒感染与胰腺癌发病之间关系的流行病学研究结果不尽相同，仍存在争议。绝大多数研究采用血清学检测结果进行乙肝病毒感染状态的分类。HBV-DNA结果的缺乏使乙肝隐匿性感染在胰腺癌发病上的作用很大程度上被忽视。为解决上述问题，还需更多设计良好和纳入足够样本的前瞻性研究。

乙肝病毒感染与胰腺癌发病的病理及分子基础

尽管部分流行病学研究发现乙肝病毒感染与胰腺癌发病有联系，但乙肝病毒如何导致胰腺癌发生、发展仍不清楚。

乙肝病毒作为一种嗜肝性病毒，主要在肝细胞内复制。随着对乙肝病毒研究的深入，发现其在肝外组织中也存在复制。有学者在胰腺组织及胰液中发现HBsAg的表达及HBV-DNA[17-18]。有研究报道，在胰腺癌组织中检测到HBsAg的表达和HBV-DNA[19-21]。这些研究和发现为乙肝与胰腺癌发病的联系提供组织学依据，或许可一定程度解释前文所提及的部分流行病学研究结果。是否可猜测，乙肝病毒通过在胰腺组织内的复制引起胰腺内部免疫炎症反应，并通过类似于乙肝病毒导致肝癌的方式导致胰腺癌的发生、发展。前述胰腺癌组织中检测到HBsAg和HBV-DNA为这种猜想提供依据。

既往已有大量研究表明，糖尿病及慢性胰腺炎是胰腺癌发病的危险因素[22-23]。研究发现，乙肝病毒感染与糖尿病及慢性胰腺炎之间存在联系。在胰腺的胰岛细胞中存在HBcAg和HBsAg的高表达[19]，提示胰岛细胞内可能存在乙肝病毒的复制，并由此引起免疫应答及炎症反应，而胰岛的自身反应和炎症与糖尿病的发生存在密切联系[24]。

乙肝病毒可通过HBV-DNA整合至细胞基因组中诱导不同癌症的相关基因组不稳定或插入突变，或通过病毒调控乙肝病毒X蛋白调节细胞转录、增殖，导致肝癌的发生、发展[25]。

最近一项体外实验发现，乙肝病毒X蛋白在胰腺组织表达，并可调控PI3K/AKT通路以促进胰腺癌增殖和转移[26]。尽管上述研究在分子层面揭示胰腺癌与乙肝病毒潜在的相关性，但仍有部分研究的结论使这种相关性存在疑问。Fiorino等[21]报道，有乙肝病毒暴露史的胰腺癌病人，胰腺癌细胞上几乎检测不到HBV-DNA。Jin等[19]报道，在那些检测到HBVDNA的胰腺癌组织中，乙肝病毒的复制处于一个较低水平。

Fiorino等[27]就乙肝病毒引起胰腺癌的机制提出一种新的假设——张力整体模型（tensional integrity model），即乙肝病毒在胰腺复制并引起的炎症反应，调控局部组织微环境内黏弹性质、细胞硬度产生的细胞内外张力变化，干扰原本严格调节的反馈通路，并进一步引起细胞内功能和基因表达的缺失，从而介导胰腺肿瘤生成。

目前，关于乙肝病毒在胰腺内表达、复制情况不甚明确。其通过何种途径、机制引起胰腺癌发生、发展需进一步研究。

乙肝病毒感染与胰腺癌的预后

多项研究发现，乙肝在包括肝癌的多种实体肿瘤转移及预后中存在作用[28-30]。近来也有学者开始对乙肝病毒感染是否对胰腺癌转移，特别是肝转移及预后产生影响，展开研究。

Wei等[31]发现，合并HbsAg阳性的胰腺癌病人相对于HbsAg阴性的病人，其合并肝转移的概率更高，提示乙肝病毒感染状态的肝脏局部微环境可能为胰腺癌转移提供合适的土壤。该研究进一步分析乙肝在胰腺癌病人预后中的作用，发现合并HbeAg阳性的乙肝病毒感染及未感染的胰腺癌病人，其预后明显好于HbeAg阴性的乙肝病毒感染胰腺癌病人[31]。Dumitrascu等[32]研究认为，乙肝病毒感染对胰腺癌术后的短期及长期预后均无明显影响。此外，Zhou等[33]研究发现，乙肝病毒X蛋白结合蛋白在胰腺癌中表达率较高，显著高于癌旁及正常胰腺组织，其高表达提示病人预后更差。

目前，乙肝病毒感染对于胰腺癌病人复发、转移及预后影响的研究仍较少，需更多研究进一步确认证实。胰腺癌病人中的乙肝病毒感染人群是否需特殊治疗也有待探索。有报道胰腺癌合并乙肝病毒感染的病人，在化疗后出现乙肝病毒感染再激活的情况[34]，提示对于合并乙肝病毒感染病人的化疗需特别管理。因此，对于HbsAg阳性的病人，建议化疗前进行预防性抗病毒治疗；而对于HbsAg阴性的病人，则应检测HBV-DNA，以决定是否进行预防性抗病毒治疗[35]。

总结与展望

已有大量研究证实乙肝病毒感染是肝癌发病非常重要的危险因素。尽管在胰腺、胰腺癌组织中已发现存在HbsAg和HBV-DNA的表达，但乙肝病毒感染是否导致胰腺癌，目前仍存在争议。流行病学研究结果不尽相同，提示仍需大型、纳入不同人群、设计良好的前瞻性研究进一步探索。已有的研究发现。乙肝病毒X蛋白可促进胰腺癌的增殖及转移，但相关研究仍匮乏。乙肝病毒在胰腺癌发生、发展中的作用机制也需更多研究进一步阐明。对于胰腺癌病人中慢性乙肝病毒感染对胰腺癌复发、转移的影响目前仍在探索。但对于乙肝病毒感染的病人，化疗前进行预防性抗病毒治疗有助于预防乙肝病毒再激活的发生。