现代医学背景下临床营养研究的挑战与策略

秦环龙， 贾震易， 潘登登

（1.同济大学附属上海第十人民医院普外科，上海 200072；2.上海交通大学附属第六人民医院普外科，上海 200233）

作为20世纪临床医学发展的重要里程碑之一，临床营养已经历半个多世纪的发展。近年来肠道微生物学、基因组学、蛋白质组学及代谢组学等生命科学技术快速发展，将临床营养与现代医学新理念和新技术有机地结合起来，这对提升临床营养研究水平和临床地位具有重要意义。本文将介绍临床营养的现状和面临的挑战，对现代医学背景下临床营养研究的策略分析和展望。

临床营养的历史与现状

20世纪60年代末，肠外营养与肠内营养相继应用于临床，取得明显的效果，许多病人得到康复。学术界对疾病代谢和临床营养的各项诊疗技术和理论有了广泛、深入的研究。营养评价、营养制剂和治疗策略、代谢理论等方面逐步认识和发展。最早的营养评价通过测量病人的身高、体重来计算体质量指数。之后，人体测量、淋巴细胞及各种血清蛋白质等检测技术使营养评价更全面。近年来整合多项营养评价指标的复合型营养筛查及评定工具成为主流，且在不同疾病人群有不同的评价工具，如针对肿瘤病人的PG-SGA、老年病人的MNA、重症病人的NUTRIC评分以及住院病人的营养风险NRS2002筛查等。早期在初始阶段的营养干预主张给予高热能。后经实践证明，高热能并不能被应激状况下的机体所接受，反而增加机体的代谢负担，从而提出“允许性低热能”的概念。近期研究认识到长期低热能营养有损机体的恢复，有一定的应用时限性，并结合考虑病人的基础营养状况。在营养支持途径方面，20世纪七八十年代认为 “病人需要营养支持时应首选静脉营养”。20世纪90年代至21世纪初则强调肠内营养途径，即 “当肠道有功能，且能安全使用时应用肠内营养”。当前发展为“肠内营养先行，肠外营养保驾”的联合应用理念。在营养制剂方面也取得较大发展。脂肪乳剂已从第一代发展到第四代，肠内营养制剂从要素型、半要素型及整蛋白质型发展到针对不同疾病的特异性制剂和膳食纤维、益生菌等新型组件式营养制剂。此外，围术期营养管理从“术前6 h禁饮，术后排气后进食”演变为加速康复外科时代的“术前2 h口服糖类，术后尽早进食”。肠屏障功能评价指标从乳果糖/甘露醇和D乳酸进展为更快捷、准确的瓜氨酸和肠型脂肪酸结合蛋白质。研究内容也从肠道本身延伸到肝肠轴和脑肠轴，拓展了对肠功能的认识。对肠源性感染和急性肠屏障功能障碍或急性肠衰竭有了更深刻的认识，并提出针对性防治策略。这些变化都见证了临床营养学的发展和进步。病人也逐步得到更规范、合理、有效的营养治疗[1]。

临床营养研究面临的挑战

20世纪80年代临床治疗经验的积累和规律总结大多基于诊疗常规和临床实践手册。90年代后随着循证医学的大发展，各种基于RCT研究、荟萃分析及系统评价的临床指南与规范应运而生。近10年来，精准医学、智慧医疗成为现代医学外科领域的主要发展方向，发展了腹腔镜和智能手术机器人，以及“膜解剖”理念和导航技术，使手术操作更微创、精细和精确。在肿瘤防治领域，基于基因组学的检测不仅可预测肿瘤患病风险、提出预防手段，还为靶向化疗和免疫治疗方案的制定提供有力依据。在临床营养方面，分子营养学早在20世纪90年代已开始兴起，但相关研究成果至今寥寥，难以突破能量、蛋白质、营养素代谢和输注途径等传统的评价和干预模式。因此，临床营养与其他临床医学学科的发展速度相比，仍存在一定差距，有许多理论与实践问题亟待解决。

一、临床营养评价方法的科学性

目前临床应用的营养评价工具由不同的营养指标排列组合后产生。其基本指标是膳食调查、人体测量及血清蛋白质等，可提示病人是否需营养支持，帮助判断营养治疗是否有效，但在特定营养物质的需求、代谢状况的调理和个体化营养干预方案的制定等方面较难给予指导。另外，病人的实际体重或理想体重常用于计算营养需要量。这种方式尽管简便易行，但未考虑病人肠道功能、个体营养素需求及吸收代谢特征。因此，有必要探索更有意义和价值的标志物、建立更全面的体系，包括营养状况、营养需求和代谢特征等评价，从而客观、精准地把控病人的整体情况并指导治疗。

二、营养干预方案与疗效评价的规范性和精准性

目前临床营养干预方案制定过程中，主要参考国内、外的营养治疗指南和共识意见。由于相同治疗方案不同个体间疗效的差异或不同治疗方案间疗效差异不明显，导致不同学会发布的指南意见不一致或不同阶段的指南规范不断变化。此外，也存在不同疾病的营养治疗指南与规范意见较统一或相似性偏多的情况，由此在临床实践层面引发了诸多争议和困惑。典型例子包括危重症热氮量的供给、药理营养素补充的适应证和使用剂量、补充性肠外营养的疗效和应用时机等[2-3]。如何突破营养评价反映不同病理生理阶段和不同疾病状态下客观、精确的实际营养需求这一难点，是当前面临的挑战之一。因此，进一步提升临床营养诊疗的规范性和精准性势在必行。

三、从症状学向病因学转变，形成临床营养研究体系

目前大多数临床营养研究还是遵循循证医学时代的方式，即通过随机对照研究、系统评价等方法来探讨相关问题。研究者认识到由于入组病人存在异质性（如疾病来源不同，病情危重程度不同等）导致结论存在差异，并应用统计学手段（如倾向匹配评分）来减少异质性。研究的终点指标仍未离开传统营养指标及临床结局指标的范畴，且在研究中“临床现象关注较多，机制探索不够”。因此，积极引入现代医学的新技术、新方法和新指标，引导研究从症状学向病因学转变，提高对临床问题差异性解释的力度十分必要。此外，目前的研究大多集中于住院期间，而住院营养干预治疗的价值和意义可能体现在出院后的居家和社区。因此，需积极开展出院后社区、家庭营养治疗及远期疗效和临床结局的观察。总之，多维度开展临床营养研究，拓展研究体系及其深度，是急待解决的问题。

临床营养研究新策略

已知不同疾病状态下病人的肠道菌群构成、代谢特征及对特定营养素的需求等不尽相同。因此，基于不同个体特征差异、特定的病理生理状态以及对营养素的不同需求开展营养评价和干预，是现代医学背景下临床营养研究的重要内容，也是提升临床营养研究水平和治疗的精准程度以及积极开展个体化干预措施的重要策略。

一、组学技术融入临床营养研究

组学技术主要包括基因组学、转录组学、代谢组学及与系统生物学相结合的蛋白质组学技术。基于组学检测，不仅可发现新的生物标志物，预计营养不良及代谢性疾病的患病风险，也可预测营养治疗效果，制定个体化营养方案。有研究显示，遗传和表观遗传特征不仅可影响肥胖表型，也与减肥手术后的疗效密切相关。因此，减重外科治疗前应行基于营养基因组学的评价，并根据每例病人的“营养基因组风险评分”确定手术方式和术后营养干预方案，以提高治疗效果并预防并发症发生[4]。Parent等[5]应用质谱技术对重度创伤病人进行分析，发现其存在肌肉蛋白质分解、持续性氧化应激及核苷酸周转增加等一系列代谢特征。基于这一结果制定靶向、个体化营养治疗策略，包括营养支持启动时间、热能供给、抗氧化剂补充等。由此提示，基于代谢组学技术开展创伤及重症病人的营养评价和精准治疗的策略值得深入研究。在癌症预防或治疗方面，大量临床前研究证明营养基因组学在癌症管理中的作用。通过破译与癌症相关的营养基因并连接网络，相关数据将被转换为治疗干预措施，可实现个性化预防和治疗策略[6]。同时基于代谢组学评价，可发现不同个体内肿瘤细胞的代谢特征，设计个性化肿瘤营养配方，有望进一步提高营养干预效果[7]。

二、加速康复外科时代的围术期营养

加速康复外科时代的到来改变了传统的围术期处理的观念和手段。临床营养的目的除预防和处理并发症外，还考虑到麻醉、手术等在预康复和术后快速康复过程中的影响。值得注意的是，加速康复外科理念下营养干预不仅为病人提供营养素或改善营养状况，更重要的是起到与药物类似的调理作用。术前口服糖类可减轻术后胰岛素抵抗，在少用或不用胰岛素的情况下维持术后正常血糖水平。术后早期进食可起到滋养肠黏膜、维持肠黏膜血液循环并保护肠屏障的作用，在不用胃肠动力药物的情况下，加快肠道蠕动并带动整体康复[8]。由此扩大营养研究的范畴，提示在未来的研究中不应局限于营养本身，还应考虑营养对整体代谢、肠道功能和疾病预后的影响。

三、肠道菌群在肠内营养中的应用研究

临床营养领域益生菌的应用可追溯到20多年前。早期其主要通过维持肠道菌群平衡来保护肠道屏障，减少肠源性感染。近年来随着研究深入，逐渐认识到肠道菌群与营养状态和机体代谢关系密切。研究发现，正常小鼠接受肥胖小鼠的肠菌可诱发肥胖，而接受益生菌移植的小鼠则不易肥胖[9]。营养不良的儿童存在不成熟的肠道菌群系统。携带这些未成熟微生物的个体会表现出瘦体重增加率降低、骨骼生长改变和代谢异常。由此提示，肠道微生物的16sRNA或宏基因组学检测可作为未来营养评价的重要方面。更有意义的是，肠道菌群作为靶点可在未来营养不良及代谢综合征等营养相关疾病的治疗中发挥积极作用，正如Gehrig等[10]提出的“微生物组代谢疗法”理念以及在营养不良儿童应用肠道菌群导向性食物，建立正常的肠道菌群环境可治疗儿童营养不良，并发挥诸多肠道以外的益处，包括对新陈代谢、骨骼、大脑和免疫系统发育的促进作用。因此，探索在肠道内只能被特定细菌利用的营养素，“精准”调节其生长，最终改变肠道菌群构成及其代谢，是将来特殊医学用途配方食品（food for special medical purpose,FSMP）等研发的重要方向。目前已在临床开展益生菌移植、菌群移植，以构建健康的肠道微生态。李宁等[111报道，应用粪菌移植治疗便秘、腹泻、炎症性肠病、放射性肠炎以及肠易激惹综合征等肠功能障碍相关疾病，取得良好效果。同时发现对抑郁症、自闭症等神经精神疾病也有积极作用。还有研究显示，益生菌移植或粪菌移植的方法可改变重症监护病人肠道微生物群的组成，由此可能减少抗生素的使用，减少抗生素滥用导致的并发症发生。通过肠道微生物检测建立供体-受体-菌群匹配技术体系，使粪菌移植（全菌谱移植）进展为特定菌株或菌群的精准移植治疗是未来重点研究方向[11-12]。此外，肠道菌群状态还与营养素代谢紊乱密切相关。研究不同菌群状态对营养治疗的不同应答，通过特定菌群的调节和补充来改善宿主的消化吸收能力以提高营养治疗效果[13]。

四、FSMP是口服营养补充的新趋势

FSMP是口服营养补充的应用基础。FSMP除具备营养支持本身的作用，在炎症性肠病、肿瘤、糖尿病及阿尔兹海默病等疾病的治疗方面也发挥作用。目前国内市场上的FSMP种类较少，配方单一，需开拓思路以满足临床多样化的需求，而不仅仅满足于已有组件成分和比例的简单加减。积极探索基于肠道微生物组学变化的功能性食品开发，重视不同疾病状态下微生物组学改变，制定特异疾病适用的治疗型配方。低发酵、低聚糖、二糖、单糖和多元醇（fermentable oligosaccharides disaccharides monosaccharides and polyols,FODMAP）饮食、生酮饮食及无麸质（谷蛋白，gluten）饮食等已被证明为有效的治疗型膳食，将其转化成FSMP产品。摸索适用于有糖尿病、高脂血症、肝肾功能不全等合并症病人的加速康复外科相关配方。加强对中医药多种天然活性功能因子的筛选、富集、活性分析及制备工艺研究，开发具有中国特色的组件型FSMP。在观察FSMP疗效的同时，探索其作用机制，以解释疗效和筛选适用人群。Souvenaid是一种混合了多种营养素的FSMP。研究者不仅证实其改善轻度阿尔兹海默病病人认知功能的效果，还检测血液及大脑代谢产物的变化，初步阐明其作用机制。Souvenaid影响多个脑区的磷脂代谢，增加神经元细胞膜的形成，改善突触功能[14]。

五、人工智能和大数据与慢病个体化营养管理

现代医学研究已进入大数据时代。随着数据种类和数据量的成倍增加，传统的统计学分析方法已力不从心。基于先进机器学习算法的人工智能，则逐渐体现巨大优势和潜力。其在临床营养领域的应用场景包括以下方面：①筛选营养、代谢状况及肠道功能相关的生物标志物；②筛选从某种特殊营养素或营养干预中获益的病人群体，比较各种干预方案和营养配方对终点指标的影响，并与营养评价内容结合以优化治疗策略；③整合分析不同来源的数据，实现急性、慢性及特殊疾病的个性化营养管理模式；④指导临床研究的思路设计，提高研究的成功率。有研究收集了个体生活方式、医疗背景及肠道微生物的组成和功能数据，通过机器学习算法对不同个体在营养干预后血糖变化的影响因素进行大数据分析，构建血糖水平预测的模型。随后利用该算法成功预测不同参与者机体应对同样营养干预的不同血糖变化情况，为今后进行精准的血糖控制提供重要思路[15]。另一项研究收集了不同膳食模式人群的尿液代谢组学数据，通过机器学习算法筛选出反映不同膳食模式的生物标志物并进行有效验证。由此方便、快速且准确地测定出个体真正的营养素摄入状况，对慢病病人的个体化监测并调整和改进干预方案有着重要意义[16]。

六、临床营养质量控制体系建设

当前临床营养面临诊疗体系的规范性和高标准质量控制。只有进一步优化客观数据支撑和平台化数据沉淀，才能推进各级医疗机构进行有效合作并建立标准化的营养干预体系，提高营养治疗率及其成效。与现代医学发展理念相匹配的临床营养质量控制体系（质控体系）应围绕专业营养体系、质控成效评价体系与信息化建设体系三条主线建设。尤其以信息化建设为平台的专业营养体系，需紧密结合临床需求，着力解决营养不良风险的干预及临床诊疗问题，建立统一、稳定、规范、可持续的营养诊疗客观指标以及对临床结局有益的疗效指标和专业质量管理标准。思考、探索在单病种临床路径中如何融入规范化营养诊疗流程，有效促进营养治疗由被动变为主动，体现专病化、精细化、个体化的现代临床营养诊疗模式。在质控评价体系建设中，应鼓励开展围绕规范营养诊疗行为、改善临床结局的单病种卫生经济学研究，为有效节约医疗资源提供证据及方案，真正实现临床营养发展从理论到实践的转变。目前临床营养医疗行为较集中于二、三级医疗机构的传统模式中，探索并建立三级-二级-社区服务-家庭营养贯穿的临床营养分级诊疗新模式及延伸服务模式。创新医疗服务供给模式，让临床营养真正成为慢病综合管理的一部分。提供规范的专业质控保障，确保社区营养管理的有效实施，提高社区营养治疗依从性，降低病人再入院率，优化医疗资源的配置，也应是营养质控发展的重要内容。

展 望

综上所述，临床营养在过去60年取得巨大成就的基础上，面临现代医学日新月异的发展趋势，引入组学和肠道菌群研究势在必行。这将有助于提升临床营养水平，并探索营养状态及与肠道功能相关的高敏感性和特异性的生物标志物。从代谢水平、蛋白质水平及基因水平、肠道菌群等多角度分析问题，可拓宽研究思路并向临床营养的病因学治疗模式转化。通过代谢组学实时监测病人的营养需求，确定肠外与肠内营养的启动时机。经动物模型分析个体基因及表观遗传学对特殊营养素疗效的影响，观察是否存在耐受或敏感的遗传学特征，同时研究其代谢通路中关键酶和受体的作用，以更好地阐明其作用机制，解释临床存在的差异性。建立慢病健康管理数据库，应用人工智能手段，整合来自组学、肠道菌群及临床的数据，研究彼此之间的关系和交互作用，构建精准的营养评价和营养干预模型，指导慢病的个体化营养治疗。此外，通过建立市级-区级-社区医院间的协作关系，下沉临床营养理念和技术，将营养评价、治疗和相关研究向社区、家庭延伸，不仅可使病人持续获益、也有助于观察远期疗效和并发症发生，节省医疗资源和费用。