齐拉西酮致双下肢反复水肿1例

易漾，胡飞虎，李龙飞，李武（通讯作者*）

（1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁；2.南昌大学第二附属医院，江西 南昌；3.济宁市精神病防治院，山东 济宁）

1 病例

患者男，52岁，因“间歇性兴奋、话多、行为紊乱21年，加重8月”于2019年8月10日入院。患者1998年生气后急性起病，表现说话滔滔不绝，花钱大方，待人过于热情，易激惹，无故发脾气，睡眠差，曾诊断“躁狂症”，给予氯丙嗪、碳酸锂等药物治疗，之后3次住院换用丙戊酸钠、拉莫三嗪、齐拉西酮及富马酸喹硫平治疗。常稍觉病情见轻便自行减量，每次病情反复时家人将药物加量后症状能控制。病情反反复复，常喝酒，病情重时为甚，常说陈年旧事，乱跑、说大话，说自己有几百万，觉别人对他不好、给他使坏、设圈套，觉周围人议论他。入院前8月服药较前更不规律，反复次数增多，喝酒多，表现基本同前。半月前喝酒扎伤左足，予缝合、消炎等治疗，未服药下病情反复，说自己左脚700万，右脚300万，总共是1000万，喊叫，怀疑兄长死得冤，外跑，在家打砸物品，打骂家人。为系统治疗送入院。既往无重大躯体疾病，有吸烟饮酒嗜好。

入院查体：生命体征平稳，左大踇指肌腱断裂缝合后状态，余未及异常体征。精神检查：意识清，接触被动。未查幻听及其他感知觉及感知综合障碍。思维奔逸，说话停不下来，有关系、被害妄想，有夸大观念。注意力欠集中，记忆、智能一般。兴奋，情感反应欠协调。意志活动增强，无自知力。辅助检查：肌红蛋白661.5ug/L（正常参考值0-90ug/L）；血常规：白细胞13.4×109（正常参考值3.5-9.5×109）、中性粒细胞百分数79.4%（正常参考值40-75%）、红细胞计数4.08×1012（正常参考值4.3-5.8×1012）；肝功能：总胆红素27.5umol/L（正常参考值3.42-20.5umol/L）、间接胆红素21.2umol/L（正常参考值0-12umol/L），余正常；高密度脂蛋白1.83mmol/L（正常参考值1.03-1.55mmol/L）。血糖、电解质、D-二聚体、心肌酶、肌钙蛋白、C-反应蛋白均正常，丙戊酸钠药物浓度显示未服药＜1ug/mL。心电图示早复极。腹部B超：肝右叶多发钙化灶；甲状腺右侧叶囊实混合性回声结节；胸部平片双肺纹理增强；头部CT示脑萎缩。

入院诊断：1.双相情感障碍，目前为伴精神病性症状的躁狂发作2.酒精戒断状态3.左大踇指肌腱断裂缝合后，予丙戊酸钠（喜复至，0.5g×30片，信懂生技股份有限公司）0.25g bid；齐拉西酮（力复君安，20mg×30片，重庆圣华曦药业股份有限公司）20mg bid；富马酸喹硫平（舒思，0.1g×30片，苏州第壹制药有限公司）0.1mg qd治疗，静滴地西泮控制酒精戒断症状，并口服维生素B1。8月16日齐拉西酮增量至120mg bid，复查血常规、电解质心肌酶无异常。8月25日戒断症状减轻，改用口服地西泮，情绪仍不稳定，喹硫平加至0.35g bid。2019年8月30日患者双下肢出现轻微水肿，至9月2日水肿明显，为非凹陷性，皮温不高，无胸闷、心慌气促等躯体不适，复查肝功能示总蛋白62.8gL、白蛋白36.3g/L，血常规示单核细胞增高，红细胞计数3.7×1012，血红蛋白123g/L；丙戊酸浓度在参考范围内，喹硫平浓度为630.77μgL（正常参考值130-150umol/L）；余血糖、肾功能、电解质、D-二聚体、心电图均正常。

患者既往无特殊躯体疾病，同时据检查结果，排除躯体疾病所致水肿可能，鉴于喹硫平浓度增高，首先考虑喹硫平所致，故渐减停喹硫平，同时予氢氯噻嗪25mg bid、螺内酯20mg bid利尿治疗，但在减药过程中以及9月30日完全停用后，每于水肿消失停用利尿剂后约一周时水肿均会再次出现，性质及表现同前。另在减停过程中考虑维生素B1有致水肿可能也予停用。因此进而考虑为齐拉西酮导致水肿，故10月7日至10月11日将齐拉西酮渐停，同时渐换用奥氮平至20mg qd，之后直至11月9日患者出院，水肿未再出现。

2 讨论

齐拉西酮是一种新型非典型抗精神病药，其药理特性为D2/5-HT2受体拮抗剂，在5-HT1A受体上具有明显的激动剂活性，对单胺再摄取具有中等的抑制作用。其常见副作用无力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加，关节痛等，能引起QTc间期延长，而水肿则较少见，目前仅有台湾地区报道过齐拉西酮治疗精神分裂致双下肢水肿一例。本病例是一位中年男性双相情感障碍患者，予逐一排除躯体疾病及其他药物作用可能后，最终确定为齐拉西酮所致，主要特征是：在服用齐拉西酮120mg/日15天后出现双侧小腿及双足水肿，特点为渐行性加重、非凹陷性，表皮因紧张度增高有脱屑。予以氢氯噻嗪、螺内酯利尿治疗仅能减轻水肿症状，予停用后水肿未再出现。其剂量-效应依赖关系目前尚不能确定。

鉴别上，临床中出现双下肢水肿情况首先应排除躯体疾病所致，然后考虑药物副作用可能，但临床中精神疾病的治疗常多种药物联合治疗，这给鉴别和及时处理带来一定干扰，因此需要加强对各种药物不良反应的认识和识别。患者双下肢对称高度水肿，为局限性，发展较快，既往体健、营养状况良好，可排除心源性、肾源性、肝源性、内分泌代谢疾病及营养不良所致，水肿后检查虽有低蛋白血症及贫血情况，但程度轻，较入院时下降不明显。局部性水肿应主要与以下情况鉴别：1.炎症性水肿：本例患者左踇长伸肌腱断裂在入院后一周即已愈合并拆线，且水肿呈对称性，检查未见感染。2.淋巴回流障碍性水肿：常见于丝虫病和淋巴结切除后，与该患者不符。3.静脉回流障碍性水肿：该患者无静脉曲张、静脉血栓史，复查D-二聚体正常。综上本病例患者水肿性质可能为血管神经性，在排除维生素B1、喹硫平作用可能后，最终考虑为齐拉西酮所致。

包括齐拉西酮在内的非典型抗精神病药导致水肿的机制目前尚不清楚，文献[1]表明氟哌啶醇、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和帕利哌利酮等几种抗精神病药均血管性水肿相关，具体机制可能与以下方面有关[2-5]：（1）环磷酸腺苷（cAMP）水平增加：一方面药物可增加cAMP水平，这阻断了5HT2受体会使血管平滑肌松弛；另一方面，药物对毒蕈碱(M1)、组胺(H1)和5羟色胺(5HT-2)受体的作用也可能导致三磷酸腺苷依赖性钙泵的下调，会导致平滑肌收缩力的二次减少，从而导致血管扩张和水肿。（2）多巴胺能拮抗作用：多巴胺可能影响尿钠排泄,血管平滑肌舒张以及肾素血管紧张素系统。（3）可能是一种为I型或IV型过敏反应，齐拉西酮导致水肿可能是IgE相关的过敏反应。（4）其他新型抗精神病药物如喹硫平还可能与阻断α1受体引起外周血管扩张有关。（5）补体C1抑制剂可以灭活补体丝氨酸酯酶C1r和C1s，以及激肽系统的激肽释放酶，随后激活凝血系统的因子XI和XII；但抗精神病药如利培酮，能抑制补体C1抑制剂活性，使血管通透性改变而导致血管水肿。在本病例中，患者既往有大量吸烟、饮酒嗜好，自身血管可能在酒精[6]、尼古丁等物质长期作用下受损，这可能是其发生该反应的危险因素之一，具体还有待进一步研究。

治疗上，对于药物所致的水肿，给予利尿治疗仅能对症缓解，陶好娟的报道[7]也提示，直接停用药物，水肿能自行消退。也就是说，出现水肿只需减少剂量、停药，或换一种不同的药物就足够了，并不需要更多的额外治疗[2]。但在停药过程中，可能需要注意精神症状或情绪的波动。该不良反应及时处理下预后较好，一般在停药后一周水肿消退[8]。在多种药物联用的情况下，需逐一排除，目前来说关于喹硫平导致水肿的报道较齐拉西酮更多。总之，在临床中，患者出现反复水肿情况时医务人员可能更容易认为是躯体疾病所致，并持续使用利尿药，而利尿药的持续使用并不能解决问题，还可能引发电解质紊乱等情况。因此第二代新型抗精神病药导致双下肢水肿及其治疗需要引起临床工作者的注意和认识。