中医药调节细胞因子改善老年肺部感染研究进展

胡宗侃，石晓兰

（上海中医药大学附属普陀医院，上海）

0 引言

肺部感染是临床常见的老年性疾病，其发病以及病情进展均与衰老引起的免疫功能异常密切相关[1]。细胞因子是介导细胞间相互作用的可溶性分子，在免疫过程中起重要作用。老年肺部感染患者随年龄的增长更易出现细胞因子异常分泌，导致易感性升高，抗病原体能力下降，肺部促炎环境产生，呼吸系统损伤[2]。中医药在调节免疫方面有独特优势，能通过调节细胞因子有效改善免疫功能。本研究就近年来中医药对调节细胞因子改善老年肺部感染的最新治疗进展做以综述。

1 白细胞介素(interleukin,IL)

1.1 IL-1β

白细胞介素-1β（IL-1β）作为一种重要的炎症前因子，在急性炎性的级联放大过程中具有重要作用，还可通过影响多条信号通路维持慢性炎症状态。有研究表明[3]，IL-1β能直接激活II型固有淋巴细胞（ILC2s），引起老年患者Th2型细胞免疫应答过度增强，Th1/Th2免疫失衡，过度释放的IL-1β可导致炎症介质损伤正常肺组织细胞，同时进一步加重慢性炎症。

何帆等[4]应用礞石滚痰丸加减方联合毫针针刺肺俞、脾俞等穴位治疗老年AECOPD患者，疗效显著，血清及呼出气冷凝液（BEC）中的IL-1β下降明显，肺功能亦明显好转。研究认为老年AECOPD患者往往存在痰热互结，伤于肺络，礞石滚痰丸通过加减药味加强清热化瘀功效，结合针灸相关穴位疏风散邪，调理脾胃，可降低IL-1β水平，减少炎症反应，避免气道重构，保护肺组织。

老年呼吸机相关性肺炎同时存在患者免疫力低下且炎症反应重的特点，IL-1β升高明显。王智峰[5]在常规基础治疗上加用热毒宁注射液治疗老年呼吸机相关性肺炎患者，治疗有效率高，血浆IL-1β水平明显降低。研究推测热毒宁可通过祛除表里风热邪气降低炎症因子水平，调节氧化应激水平，改善Th1/Th2失衡，调节免疫功能。

1.2 IL-2

白细胞介素-2（IL-2）可促进免疫细胞分化增殖，在免疫调节与免疫自稳方面具有重要作用。老年患者感染过程中，急性期IL-2升高明显，同时IL-2下降相对年轻患者缓慢，这与老年患者免疫细胞对病原体的反应性下降有关，提示Th1细胞免疫应答能力的减弱[6]。

蔡书宾等[7]自拟调补固元汤治疗肺脾肾虚型老年肺炎患者，临床疗效显著，中医证候积分明显好转，血清IL-2下降明显。调补固元汤主要成分为党参、黄芪、麦冬、白术、川贝母、枸杞子、黄精、薏苡仁、山药、炙杷叶、炙甘草，具有温寒相制、固本培元的特点。研究认为老年肺炎患者免疫功能异常与其脏腑衰弱，正气亏虚相关，可通过固本培元法增强老年病人免疫力，减轻炎症反应。

老年肺气肿患者易合并感染，导致气道炎症反应加剧，免疫功能紊乱。程华丽等[8]联合头孢呋辛钠与清开灵注射液治疗老年肺气肿合并感染患者，经治疗患者IL-2水平明显降低，同时肺功能好转。研究提示清开灵具有化热、祛毒、消痰、通络等功效，可通过控制感染，降低炎性因子表达，以缓解患者气道炎症反应。

1.3 IL-4

白细胞介素-4（IL-4）主要由Th2细胞分泌，与B细胞分化及诱导合成IgE密切相关。有国内外研究发现[3][9]，老年患者在肺部感染时常出现Th1/Th2失衡，Th2偏移，IL-4水平异常升高，进而导致一系列的细胞因子失衡，肺功能障碍，气道过敏反应。故老年肺部感染患者更易出现哮喘发作。

邵剑骏等[10]应用百部止咳合剂联合阿奇霉素治疗老年肺炎患者，经治疗后患者IL-4下降明显。研究认为老年肺炎病机多为气阴两虚后痰热内扰，故易发难愈。自拟百部止咳合剂（百部，瓜瓣，桑白皮，麦冬，知母，黄芩，陈皮，甘草）具有抑制病原体作用，同时亦可松弛支气管平滑肌痉挛，降低患者促炎因子水平。

老年肺炎患者易肺失宣降，痰多咳喘。雒宏远等[11]运用小青龙汤联合盐酸氨溴索治疗老年肺炎，治疗有效率高，咳嗽气促症状好转，外周血IL-4下降明显，同时具有保护细胞功能的超氧化物歧化酶（SOD）升高。提示小青龙汤可改善细胞因子失衡，减轻机体病理状态和损伤程度。

1.4 IL-6

白细胞介素-6（IL-6）是感染早期重要的促炎症介质，在急性感染的炎症级联放大中起到枢纽作用。老年患者由于免疫功能不全及长期慢性炎症，较年轻人更易出现IL-6的异常升高，同时老年人感染前外周血中的IL-6水平也与肺部感染的严重程度呈正相关[12]。

周海芳等[13]联合参麦注射液及美罗培南治疗老年重症肺炎患者，治疗有效率高，血清降钙素原及IL-6下降幅度明显，同时CD3+、CD4+、CD4+/8+明显升高。研究发现老年重症肺炎患者炎症反应升高同时伴有明显免疫功能下降及免疫功能紊乱。参麦注射液兼具免疫调节及免疫增强刺激作用，可改善患者细胞免疫功能，减轻炎症反应。

COPD患者稳定期免疫功能的调节同样应引起重视。徐娟娟等[14]应用参苓白术散加减联合呼吸训练治疗老年稳定期患者，经3个月治疗后，治疗有效率高，IL-6水平降低明显，心理状态、活动能力均有不同程度好转。

1.5 IL-10

白细胞介素-10（IL-10）是Treg细胞的主要效应分子之一，可通过抑制TNF-α等促炎因子释放，减弱抗原呈递细胞功能，避免产生过度的病理改变从而保护机体组织。但老年感染患者常出现过度的IL-10释放，导致人体对病原微生物的清除功能减弱，从而引起感染进一步加重[15]。

李荣琳[16]联合哌拉西林舒巴坦及白虎加人参汤治疗老年重症肺炎，治疗有效率高，发热症状好转明显，外周血白细胞、IL-10水平水平均显著降低。中医经典汤剂白虎加人参汤兼顾祛邪扶正，退热效果显著，具有增强抗感染效果与改善免疫抑制作用。

顾颖军等[17]认为老年肺炎患者存在本虚标实，痰瘀互结，反映为免疫球蛋白，CD系列等免疫指标下降，同时IL-10、IL-6等炎症指标明显升高。其运用千金苇茎汤治疗老年性肺炎，患者咳嗽、黄痰等症状明显好转，IgA、IgG、IgM较前升高，CD3+、CD4+、CD4+/8+较前好转，血清IL-10水平下降幅度明显。

1.6 IL-18

白细胞介素-18（IL-18）是新近发现的一种前炎性细胞因子，在重症感染的病理过程中起重要作用。有学者[18]观察老年重症肺炎患者后发现，死亡组患者血清IL-18明显高于存活组，IL-18是患者死亡的独立危险因素。

路文科[19]运用常规西药加清开灵注射液治疗老年AECOPD合并肺部感染患者，治疗有效率高，血清IL-18水平明显降低，研究认为老年AECOPD气道反应强烈，易诱发肺部炎症反应并放大其危害，清开灵以清热解毒作为根本治则，可有效控制炎症反应，降低IL-18。

黄美健等[20]应用丹参多酚酸盐注射液治疗老年AECOPD患者，患者咳嗽、喘促、呼吸困难及咯痰症状好转明显，血清IL-18 水平明显降低。研究认为血瘀是COPD病程中治疗重点之一，运用丹参多酚酸盐可通过活血化瘀减少氧化应激并减轻气道炎症反应，从而调节炎症因子水平。

1.7 IL-33

白细胞介素-33（IL-33）属于IL- 1家族成员之一，功能多样。有研究发现[21]，虽然大多数IL-1家族成员在Th1免疫反应中起重要作用，但IL-33在Th2免疫及系统性炎症中处于启动者的位置。老年COPD患者血清IL-33水平明显下降，而sST2水平则显著升高，IL-33水平的降低与肺功能下降密切相关。

郭思佳等[22]认为COPD稳定期的核心中医病机为肺脾肾虚、痰瘀互结，细胞因子反映为IL-33/sST2轴失衡，其应用补肺颗粒（主要组成为党参、熟地黄、当归、赤芍、山茱萸、黄芩、炙麻黄、陈皮、半夏、紫菀、甘草）治疗轻中度COPD稳定期患者，疗效显著，患者血清sST2水平降低，IL-33水平提高，肺功能改善明显。

刘翠霞[23]认为“痰浊伏肺”是慢性支气管炎急性发作期患者的病机特点，遣方用药当从风、寒、痰着手，自拟温肺饮（干姜、细辛各3g，杏仁8g，白茯苓30g，法半夏、牛蒡子、防风各15g，枇杷叶12g，桑叶、五味子各10g，白芍30g，大黄4g，炙甘草6g）治疗老年慢性支气管炎急性发作期患者，治疗有效率高，IL-33下降明显，肺功能亦明显好转。

1.8 TNF-α

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为炎症前因子，可增强免疫毒性T细胞及中性粒细胞等的免疫活性。有研究发现[24]，随着年龄的增大，免疫功能的下降，衰老程度与循环中的TNF-α水平正相关，TNF-α水平较高的老年人易感肺部感染且病情较重。

杨玉兰[25]联合口服麻杏石甘汤与穴位贴敷（取肺俞穴、膏肓穴、定喘穴）治疗老年性支气管肺炎，治疗总有效率高，TNF-α下降明显。经典方剂麻杏石甘汤具有宣肺化痰、清热平喘功效，联合穴位敷贴刺激血运，疏通经络，可有效控制老年患者炎症因子。

有研究报道，老年社区获得性肺炎患者肺脾气虚比例高，脏腑虚损与免疫功能密切相关。孙志欣等[26]运用参苓白术散治疗肺脾气虚老年社区获得性肺炎，TNF-α水平明显下降，血清免疫球蛋白水平升高，CD3+、CD4+、CD4+/8+亦有改善，提示通过益气健脾法改善老年患者肺部感染中的过度炎症反应和机体免疫功能抑制效果显著。

1.9 其他

白细胞介素-32（IL-32）是一种多功能的细胞因子，对于固有免疫和适应性免疫应答，均发挥重要作用。有研究观察AECOPD患者，提示血清IL-32水平随严重程度呈逐渐升高趋势，推测IL-32可能是通过参与细胞凋亡过程以及诱导产生趋化因子等细胞因子，影响炎症反应过程[27]。黄芪是经典补气类中药，可调节患者的体液及细胞免疫。俞茹云等[28]在常规解痉、化痰、平喘、抗感染治疗基础上加用黄芪颗粒剂，治疗老年AECOPD，可明显减低患者血清IL-32水平，并改善肺功能。

单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）又被称为趋化因子CCL-2，可加强单核巨噬细胞向感染病灶内的浸润作用。有研究发现[29]急性肺损伤老年小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中的MCP-1较年轻小鼠升高更明显，肺病理学提示肺损伤的严重程度与MCP-1的升高幅度正相关。聂言臣等[30]应用舒血宁注射液联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗老年AECOPD患者，总有效率高，血清MCP-1水平降低明显，提示舒血宁注射液可改善微循环、清除氧自由基，有效降低炎症反应。

转化生长因子（TGF-β1）属于TGF-β超家族，有研究观察老年COPD患者，TGF-β1水平与COPD严重程度正相关，与肺功能呈显著负相关，提示TGF-β1广泛参与气道炎症反应以及随之发生的气道重塑[31]。王玮等[32]应用益气活血消癥方治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者，经治疗后患者血清TGF-β1降低明显，主症总分、证候积分、CAT量表、SpO2均明显好转。研究推测益气活血消癥方通过调整TGF-β1/Smad信号通路降低TGF-β1水平，从而改善COPD进展。

2 总结与展望

老年肺部感染患者病机多为本虚标实，兼有血瘀伏痰，影响的细胞因子种类多，变化复杂，既可以引起一系列促炎因子的过度分泌，也可以导致部分抑炎因子在某些病程阶段发挥优势作用。

对于老年肺部感染，中医药治疗兼顾扶正祛邪，具有手段多样，双向调节等特点，可根据患者个体情况，灵活调整药味剂量。西医调控细胞因子常通过控制某一通路，影响某一细胞因子水平，但效果往往不理想，这与细胞因子之间具有相互拮抗，相互协同，生物学效应以网络形式发挥的特点密切相关。中医药调整细胞因子平衡，往往不拘泥与某一个因子或通路，而是发挥中医整体治疗的优势，影响一系列细胞因子，恢复免疫平衡。

但在目前中医药调节细胞因子的研究中，观察的细胞因子往往偏重于一系列促炎因子或抑炎因子，对于有相互拮抗作用细胞因子之间平衡与比例观察相对较少。在今后的临床研究中，应更加全面地观测中医药对老年肺部感染患者不同阶段细胞因子变化的影响，着重分析细胞因子之间的网络影响与平衡关系，探索出中医药调节细胞因子改善老年肺部感染的优势与机制。