视网膜静脉阻塞所致黄斑水肿的治疗进展

韩中舒, 余锦强

(锦州医科大学湖北医药学院培养基地, 湖北 十堰, 442000)

视网膜静脉阻塞(RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变的临床第2位常见的视网膜血管疾病[1], 调查[2]显示，全球超过1 600万人患有RVO, 且发病率仍在升高。RVO患者可出现黄斑水肿(ME)、新生血管性青光眼、玻璃体积血、黄斑前膜等并发症导致视力损伤严重，其中ME为RVO患者视力下降的最常见原因。相关调查[3-4]发现，在视网膜分支静脉阻塞(BRVO)发病1年内, 5%～15%患者会发生ME, 而在视网膜中央静脉阻塞(CRVO)发病2年内，非缺血型CRVO患者中约30%会发生ME, 缺血型CRVO患者中约75%会发生ME, 因此安全有效地治疗ME已成为近年来眼科学的研究热点。目前, RVO所致ME治疗方法的研究已取得了极大进展，现总结如下。

1 RVO的分类

RVO按阻塞发生部位可分为CRVO和BRVO, 按临床表现和预后可分为非缺血性和缺血性。缺血性RVO有大面积毛细血管无灌注区形成，患者视力下降迅速，预后差。非缺血性RVO无明显毛细血管无灌注区形成，患者视力下降不明显，静脉血管迂曲程度低，视力优于缺血性RVO患者，约12%的非缺血性RVO可以转变成缺血性RVO[5]。

2 RVO的病因

RVO是一种多因素疾病，其发病机制尚未被完全阐明，目前机械理论与凝血障碍理论被临床普遍认同。

RVO常由静脉血栓形成所引发，促使血栓形成的全身性疾病(如高血压、糖尿病、高血脂等)均是其发病的危险因素[6], 若不能及时治疗这些全身性慢性疾病，长期可导致视网膜动脉硬化，压迫筛板区或其后部的静脉管壁，使管腔变狭窄，血流受阻，导致视网膜静脉堵塞淤血[7]。另外，局部炎症和全身炎症也是RVO发病的危险因素，炎症可导致视网膜静脉管壁水肿、内膜损伤、内皮细胞增生，同样会使管腔变狭窄，血流受阻。除血栓因素外，血流动力学的改变，如颈动脉狭窄、大动脉炎、心功能代偿不全等，均可使视网膜灌注压过低或静脉回流受阻，导致RVO。高眼压、视神经玻璃膜疣等眼部局部压迫因素也可使血管内血液回流受阻。

此外，抗磷脂综合征[8]、高同型半胱氨酸血症[9]、血浆叶酸盐水平降低[10]也可能是RVO的病因，但证据尚不充足。近年来，越来越多的研究者认为RVO的发生与免疫介导有关，缺氧和自由基组织损伤可导致RVO[11]。

3 RVO所致ME的病理改变

ME是RVO最常见的并发症，严重影响患者的视力。RVO会导致视网膜血流灌注减少，使视网膜处于缺血、缺氧状态，刺激视网膜色素上皮(RPE)细胞、Muller细胞、血管内皮细胞以及其他组织生成与释放大量血管内皮生长因子(VEGF), 通过酪氨酸激酶与血管内皮受体结合，使视网膜生成新生血管，但新生血管的通透性较高并且容易破裂出血，使血-视网膜屏障遭到破坏[12], 渗出液在黄斑区视网膜下方聚集，形成ME。

4 RVO所致ME的治疗

CVOS团队对800例CRVO患者的首诊及预后视力进行对比发现，首诊视力与预后视力具有极为显著的相关性: 首诊视力小于0.1的CRVO患者，经积极治疗后仍有85%患者预后视力小于0.1, 而首诊视力为0.1～0.5的CRVO患者，经同样的积极治疗后有20%患者预后视力超过0.5, 80%患者视力未提高[13]。RVO患者视力预后与ME程度具有显著相关性，若不积极治疗将严重损伤视力，未经治疗的患者中仅极少数视力恢复至0.5以上[14], 因此对RVO患者实施早期、有效的干预治疗极为重要。目前, RVO的治疗方法众多，主要包括视网膜激光光凝治疗、玻璃体腔内注射糖皮质激素或抗VEGF治疗、手术治疗等，其理论依据大多为改善视网膜缺血缺氧状态以及减轻ME。

4.1 视网膜激光光凝治疗

视网膜激光光凝治疗用于RVO已有数十年历史，其目的是为了重建视网膜的供氧平衡，减轻视网膜缺氧状态。激光光凝封闭无灌注区，使视网膜脉络膜粘连，变薄的视网膜与脉络膜之间的氧气弥散能力增强，增加供氧量，同时减少了病变区细胞数量，减少耗氧量, 2个因素同时作用使视网膜缺血缺氧状态得以改善，减少VEGF生成，预防新生血管形成。激光光凝治疗还能够直接破坏新生血管，刺激毛细血管对渗出液重吸收，减少新生血管渗漏，改善视网膜水肿[15]。目前临床常用的激光光凝治疗方法有黄斑区格栅样激光、全视网膜激光、微脉冲激光等。

4.1.1 普通视网膜激光: 目前临床常用的普通视网膜激光主要分为黄斑区格栅样激光、全视网膜激光。黄斑区格栅样光凝即在距离黄斑中心凹500 μm外处行环形激光光凝，目的是维持黄斑区的结构和功能相对正常。多项临床研究发现，采用黄斑区格栅样激光光凝治疗非缺血性CRVO虽然可使黄斑囊样水肿部分消退，但在提升最佳矫正视力(BCVA)方面并无帮助。另有研究[16]发现，黄斑区格栅样光凝治疗BRVO所致的持续性ME疗效显著, BCVA也有明显提高。分析原因，可能是BRVO病变所致ME累及范围较小，毛细血管渗漏范围小，而CRVO病变累及范围大，毛细血管渗漏范围大，故CRVO水肿难以消退; 其次, CRVO需行格栅样激光光凝的范围大于BRVO, 对黄斑区视力损害大，故BCVA无明显提升。全视网膜激光光凝理论上可改善视网膜缺血缺氧状态，减轻ME, 提高视力，但CAMPOCHIARO P A等[17]进行临床实验发现，全视网膜激光对ME的吸收及视力的提升并无显著疗效。分析原因，可能为全视网膜激光光凝损伤范围广，炎症反应加重，促血管渗漏因子的释放增加，使得血管渗漏增加。KARTASASMITA A S等[18]研究发现，全视网膜激光光凝可使RVO所致虹膜新生血管迅速消退。因此，临床不推荐将全视网膜激光光凝作为RVO的常规治疗方法，建议仅在发生虹膜新生血管后应用该方法。

4.1.2 阈下微脉冲激光光凝: 传统的视网膜激光可扩大视网膜瘢痕，使视网膜下纤维性增生，对视网膜组织损伤程度大，使黄斑敏感度下降[19]。阈下微脉冲激光光凝是一种新型激光治疗模式，将短促高频率重复的阈下能量作用于视网膜，光凝的能量可局限于单个视网膜色素上皮细胞，使得向周围视网膜及脉络膜播散的能量减到最小，不产生可视激光斑，对视网膜神经上皮层及脉络膜的损伤程度低于传统的视网膜激光，对患者视功能影响小。国外研究[20]证实，阈下微脉冲激光光凝治疗ME有较为明显的疗效。马莹等[21]采用阈下微脉冲激光光凝与传统视网膜激光光凝治疗BCVA后发现，阈下微脉冲激光光凝与传统视网膜激光光凝均对视力有保护作用，但前者的效果更显著。喻晓兵等[22]选择20例接受抗VEGF药物治疗后效果不明显的视网膜血管疾病所致ME患者作为研究对象，观察激光治疗前和治疗后1、3个月患者的BCVA及黄斑中心视网膜厚度(CMT)情况，结果发现577 nm微脉冲激光光凝治疗更为安全有效。但有报道[23]称，对于部分复发性ME，阈下微脉冲激光光凝无明显疗效，此结论有待进一步证实。

4.1.3 激光诱导脉络膜视网膜静脉吻合术(L-CRA): L-CRA是利用激光照射视盘边缘的双侧视网膜静脉，有明显的远端静脉扩张时停止，产生侧支循环，使阻塞的视网膜静脉血流经侧支循环由脉络膜静脉回流。陈立军等[24]对兔双眼的CRVO模型行L-CRA治疗，术后4个月病理组织切片发现，吻合成功的CRVO模型病变程度显著轻于未吻合组。由于吻合成功率较低、术后并发症较多, L-CRA未能被广泛应用于临床。

4.2 药物治疗

4.2.1 糖皮质激素(GCs): RVO所致ME与炎症反应密切相关[25], GCs具有显著的非特异性抗炎作用，对RVO所致ME具有显著的临床疗效，常用药物包括曲安奈德(TA)和地塞米松玻璃体植入剂(DEX)。① TA: TA是具有抗炎和收缩血管作用的一种长效糖皮质激素，难溶于水，因此吸收缓慢，作用时间可达2～3周。玻璃体腔注射曲安奈德(IVTA)后，药物可跨过血-视网膜屏障阻碍，直接作用于视网膜表面，抑制炎症因子的生成与释放，减轻血管炎症反应，降低血管通透性，下调VEGF, 稳定血-视网膜屏障，从而达到治疗ME的目的[26]。研究[27]证明, IVTA对RVO所致ME有明显疗效，但可引起白内障、眼压升高等并发症。牛建军等[28]分析了IVTA治疗RVO所致ME的疗效与安全性，结果显示患者BCVA与CMT与术前比较，差异有统计学意义，但随访过程中部分患者出现眼压升高。DEMIR M等[29]对32例BRVO所致ME患者实施IVTA治疗，术后12个月随访发现, 18.75%患者并发白内障, 18.75%患者并发青光眼, 6.25%患者并发视网膜前膜。虽然IVTA患者会发生较为明显的并发症，但考虑到TA价格相对低廉，且对视力提高有一定疗效，因此IVTA目前仍被应用于ME的临床治疗中。② DEX: DEX是一种装有0.7 mg地塞米松的可生物降解的缓释植入物，被植入玻璃体腔后2个月浓度可达高峰，随后可持续释放地塞米松长达6个月，于2009年6月被欧洲药品管理局批准用于RVO所致ME的治疗[30], 但在中国尚未被普及应用于临床。质膜囊泡相关蛋白(PLVAP)是VEGF诱导血管渗漏的重要因素，连接蛋白5(claudin-5)和ZO-1蛋白是血管屏障的重要组成部分，地塞米松可抑制PLVAP表达，促进claudin-5和ZO-1蛋白表达[31], 从而减少渗漏。BLANC J等[32]发现, DEX可在术后长时间内提升患者BCVA, 减少重复手术次数。谷潇雅等[33]对39例行DEX治疗的RVO所致ME患者进行12个月的随访观察，发现DEX治疗早期便可提高视力、降低CMT, 2个月时效果最为显著，其中非缺血性RVO患者远期视力预后最佳，但41%患者眼压>25 mmHg, 10%患者白内障进一步发展。多个研究[34-35]证明，与IVTA相比, DEX具有更加稳定、持久的临床疗效，但在并发症方面与IVTA没有差异。由此表明, GCs可减轻炎症反应，减少眼内新生血管形成，降低血管通透性，抑制增生性视网膜病变的发生，从而稳定血-视网膜屏障，改善ME, 提高视力。玻璃体腔注射GCs可引起眼压增高、白内障等并发症(眼压增高经对症处理后可控制良好)，但费用较低，故对于人工晶状体眼和无晶状体眼的RVO患者来说，玻璃体腔注射GCs是不错的治疗方案。

4.2.2 抗VEGF药物: VEGF已被证实可引起血管渗漏[33], 而缺氧可导致VEGF释放增加，因此抗VEGF药物治疗RVO所致ME具有明确的药理学依据。但抗VEGF药物的半衰期较短，加之眼内不断释放VEGF, 故常需要反复注射以维持眼内药物浓度，达到治疗ME的目的。近年来，多种抗VEGF药物被相继应用于RVO所致ME的临床治疗中，国外较常使用雷珠单抗、贝伐单抗，国内较常使用康柏西普。① 雷珠单抗(RA): RA是一种重组人源化IgG1单克隆抗体片段，能特异性结合VEGF-A受体，抑制VEGF-A与血管内皮细胞表面的VEGF受体1(VEGFR-1)和VEGF受体2(VEGFR-2)结合，抑制新生血管生成，减少视网膜内渗漏，减轻水肿[36]。去除了Fc段的RA分子量小、亲和力高，可快速穿过视网膜发挥作用，且可降低过敏反应的发生率，因此RA治疗RVO所致ME的有效性及安全性较高。AVERY R L等[37]向RVO所致ME患者玻璃体腔内注射RA(IVRA), 每月注射1次，连续注射3次，随访发现RA可显著降低CMT, 提高BCVA。国内研究[38]结果表明, RA可迅速减轻RVO所致ME, 提高视力。② 贝伐单抗(BE): BE与RA结构类似，是一种可与VEGF-A 所有亚型直接结合的单克隆抗体，阻断VEGF与其受体结合，从而阻止新生血管的生成[39]。BE最早被用作抗肿瘤药物，后期研究者们发现BE可阻断VEGF进而延缓ME进展，故逐渐将其用于RVO的治疗中[40]。EPSTEIN D L等[41]将CRVO所致ME患者随机分成治疗组与假手术组，治疗组进行玻璃体腔内注射BE(IVB), 6个月随访发现，治疗组BCVA提高14.1个字母, CMT下降426 μm, 而假手术组BCVA提高2个字母, CMT下降102 μm, 证明BE对CRVO所致ME治疗有效。SUN Y等[42]研究结果显示, IVTA与IVB均可在短期内改善ME、提高视力，而IVTA的效果优于IVB, 但BE维持时间长于TA, 且并发症发生率较低。目前，临床采用的BE注射剂量普遍为1.0 mg和1.5 mg, 而其临床疗效无明显不同。③ 康柏西普: 康柏西普是中国自主研发的一种抗VEGF融合蛋白，可多靶点结合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及胎盘生长因子[43]。康柏西普对VEGF的亲和力是RA的30倍[43]、BE的50倍[44]。康柏西普的半衰期为4.2 d, 长于RA的2.88 d, 药物作用更持久，因此可减少药物注射次数并获得同等治疗效果[45]。康柏西普于2013年被中国批准用于湿性老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变的治疗，临床疗效显著，而大量临床试验结果证实，康柏西普对于RVO所致ME仍然具有显著疗效。邢凯等[46]对38例BRVO所致ME患者进行玻璃体腔内注射康柏西普治疗，结果显示，治疗后3个月患者BCVA高于治疗前，差异有统计学意义，仅5例在治疗后1个月发生一过性眼压升高，无其他并发症发生。毕燃等[47]研究发现, RVO所致ME患者接受玻璃体腔内注射康柏西普治疗后2、4、6周, BCVA相较术前不同程度提高，黄斑水肿明显消退，其中部分患者需重复注射，随访期间未见眼部及全身并发症。由此表明，抗VEGF药物短期内均能有效改善ME，提高患者视力，但此类药物半衰期短，眼内药物浓度降低后可再次出现ME, 多需重复注射，而重复注射次数及频率尚无统一标准，仍需开展大量、长期的研究加以探讨。

4.2.3 中药治疗: 中医认为, RVO属“暴盲”范畴，是由于肝郁气结、肝肾阴亏、过食肥甘厚味、劳瞻竭视致视网膜脉道瘀阻、血溢脉外，因此治疗需以活血祛瘀为主[48]。于菲菲等[49]给予RVO所致ME患者口服桃花、当归、红花、生地黄、甘草、枳壳、川芎、桔梗、柴胡等药物组成的活血化瘀中药血府逐瘀汤, 15 d为1个疗程，连续服用3个疗程，治疗后实验组的ME发生率低于对照组。吴虎强等[50]报道了刘楚玉教授运用养血活血、通络利水法自拟明目活血汤治疗RVO所致ME，获得了很好的临床效果。王泉忠[51]研究中，实验组气滞血瘀型RVO患者服用血府逐瘀汤治疗，气虚血瘀型RVO患者服用补阳还五汤治疗，肝阳上亢型RVO患者服用天麻钩藤饮治疗，对照组则服用阿司匹林肠溶片和复方丹参滴丸，结果显示实验组总有效率为87.50%, 对照组总有效率为65.00%, 且实验组青光眼、黄斑水肿等并发症的发生率低于对照组。赵邵增[52]研究中，对照组采用常规治疗，实验组在此基础上每日口服血栓通胶囊，结果显示实验组治疗总有效率显著高于对照组，且2组患者均未出现严重不良反应，证实血栓通胶囊治疗RVO可取得较好的疗效。此外，刘坚等[53]报道了张仁采用针刺法(选取新明1、上健明、承泣、瞳子髎、太阳、翳明、上明、球后、丝竹空、新明2作为主穴位进行针刺)治疗RVO所致ME的疗效，结果显示BCVA显著提高，CMT显著下降，表明针刺法治疗RVO所致ME有效。

4.3 手术治疗

4.3.1 玻璃体切割术: 采用玻璃体切割术治疗RVO所致ME, 一可减少玻璃体内的炎性因子和VEGF，二可减轻玻璃体对视网膜的压迫，改善视网膜缺血、缺氧状态，从而减轻ME。临床观察发现，玻璃体切割术联合内界膜剥离术治疗RVO所致ME有一定疗效，但玻璃体切割术可出现眼底出血、视网膜脱离、视野缺损等并发症，因此临床目前不将其作为常规治疗方法，其有效性及安全性仍需进一步观察。

4.3.2 视神经切开术: 视神经筛板处解剖结构拥挤，可对视神经及视网膜中央静脉产生压迫，造成CRVO。OPREMCAK E M等最早提出“隔室综合征”的概念并设计了视神经切开术(RON), 玻璃体切割术后，在视盘鼻侧放射状切开巩膜环、筛板及邻近巩膜，降低了视网膜中央静脉压力，促进了静脉血液回流。PARK D H等[54]对10例缺血性CRVO患者行RON, 分别于术后1、3、6个月行BCVA、眼底荧光素造影(FFA)、多焦视网膜电图(mfERG)等检查，随访发现患者平均CMT由841 μm降为162 μm, 而视网膜灌注和视网膜功能无明显变化，其中1例术中出现视网膜动脉穿孔，由此表明RON可显著改善缺血性CRVO患者ME，但对视功能无显著改善。RON虽可减轻ME，但存在视神经损伤、视网膜脱离和视网膜中央动、静脉穿孔等潜在风险，使得临床应用受限，其治疗机制、操作方法、临床效果均有待进一步探讨。

4.3.3 动静脉交叉鞘膜切开术: OSTERLOH M D等[55]于1988年首次报道了使用动静脉交叉鞘膜切开术这一新术式治疗BRVO的效果，手术切断视网膜动静脉交叉处的血管鞘，可达到静脉减压目的，使视网膜内出血与ME减轻。这种术式更适用于阻塞部位邻近视盘处的患者，因为此处血管管径较粗，手术风险更低。李林等[56]对3例BRVO患者施行动静脉交叉鞘膜切开术，3例患者术后视力均较术前提高，术后1个月眼底出血均减少, ME明显减轻，其中2例患者FFA检查显示阻塞处分支静脉回流较术前改善。该手术难度较大，与RON一样存在严重并发症风险，因此未在临床广泛开展，其安全性及远期治疗效果仍需过一步观察。

4.3.4 视网膜静脉微穿刺联合纤溶药内注射疗法: 该疗法是利用视网膜静脉插管向视网膜分支静脉视盘方向注入纤溶药，纤溶药可直接作用于阻塞部位，溶解血栓，促进静脉血液回流，改善视网膜缺血、缺氧状态。此方法的临床报道较少，其有效性及安全性尚不明确。

4.4 联合治疗

4.4.1 抗VEGF药物联合激光治疗: 抗VEGF药物虽可快速改善ME, 但其半衰期较短，若眼内VEGF继续释放，抗VEGF药物浓度可迅速下降，导致ME复发。抗VEGF药物联合激光治疗可显著改善ME，降低ME复发率。TOMOMATSU Y等[57]发现, IVB联合视网膜激光光凝治疗的术后ME复发率低于单纯IVB治疗。AZAD S V等[58]研究中，实验组在抗VEGF药物治疗7～10 d后行黄斑格栅样激光治疗，对照组仅行黄斑格栅样激光治疗，结果显示实验组激光治疗时可减少激光能量，减轻激光引起的视网膜水肿，且视力预后优于对照组。但抗VEGF药物价格昂贵，多数患者无法承担重复注药带来的经济负担，易使治疗中断。研究发现，抗VEGF药物联合激光治疗可提高抗 VEGF 药物的治疗效果，减少注射次数，减轻患者经济负担，并且避免手术带来的并发症。

4.4.2 GCs联合激光治疗: 视网膜激光光凝可引起瘢痕扩大、视网膜下纤维性增生、视野缺损等并发症，而玻璃体腔内注射GCs后ME减少，并可减少激光能量，减轻视网膜损伤。汤兰兰等[59]研究发现，与单纯激光光凝治疗比较, IVTA联合黄斑格栅样激光光凝治疗可显著改善ME，提高视力，重复注射次数显著减少。PICHI F等[60]研究结果显示, DEX联合黄斑栅格激光治疗对提高BCVA和延长注射间隔时间具有协同作用。OZKAYA A等[61]对比了IVTA与IVB分别联合黄斑格栅样激光光凝治疗BRVO所致ME的治疗效果，结果显示2种治疗方法均能有效治疗BRVO所致ME, IVTA联合组的注射次数显著少于IVB联合组，而白内障和继发性青光眼发生率高于IVB联合组。抗VEGF药物与GCs联合激光治疗均可显著改善ME，提高视力，减少注射次数，但IVTA可引起白内障、眼压升高等并发症，故抗VEGF药物联合激光治疗成为目前临床广泛应用的RVO所致ME治疗方法。

5 小 结

目前, RVO有多种治疗方法可供选择，主要包括激光光凝、GCs、抗VEGF药物、手术治疗等，每种方法各有利弊，选择治疗方法时需综合考虑其作用机制、药物动力学和并发症等，而联合治疗是当前的热门研究领域。加拿大视网膜专家共识[62]针对RVO的治疗提出指导意见: RVO继发新生血管者，激光是其首选治疗方法; RVO继发新生血管致玻璃体积血者，应辅以抗VEGF药物治疗; 抗VEGF药物治疗效果不佳的BRVO患者，可采用黄斑格栅样激光治疗; 抗VEGF药物治疗效果不佳的CRVO者，可采用玻璃体腔内注射GCs治疗。临床治疗RVO所致ME, 不仅需对症治疗，还需进一步明确疾病发生机制，从而从根本上治疗疾病。