支气管扩张剂的临床应用研究进展

周宏基, 李雅兰

(暨南大学附属第一医院 麻醉科, 广东 广州, 510632)

支气管扩张剂是治疗气流受限性肺疾病的主要药物，临床应用时需基于患者的临床症状、风险因素、合并症、副作用和满意度等进行综合决策，以最大限度地减轻患者症状和降低病情加重风险。随着新型支气管扩张剂的不断研发，关于如何实现支气管扩张剂最优化使用的研究近年来在临床广泛开展[1-2]。现将支气管扩张剂的临床应用状况综述如下，旨在为科学合理地应用支气管扩张剂提供重要参考。

1 支气管扩张剂的种类及其主要作用机制

1.1 β2-肾上腺素能受体激动剂(β2受体激动剂)

β2受体激动剂分为长效β2-肾上腺素能受体激动剂(LABA)和短效β2-肾上腺素能受体激动剂(SABA), LABA有福莫特罗、奥达特罗和沙美特罗等, SABA有特布他林和沙丁胺醇等。虽然支气管平滑肌(ASM)上肾上腺素能神经纤维的直接支配非常少，但β2-肾上腺素能受体在ASM上分布密集，这就为β2受体激动剂提供了良好的生理性作用基础。β2受体激动剂通过激活ASM上的β2-肾上腺素能受体引起支气管舒张。

1.2 毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂(M受体拮抗剂)

M受体拮抗剂分为长效毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂(LAMA)如噻托溴铵和短效毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂(SAMA)如异丙托溴铵。ASM的张力主要由副交感神经系统通过胆碱能和非胆碱能神经纤维支配和控制。迷走神经活动增强在导致慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者或哮喘患者气道阻塞方面起着关键作用。M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体(M3R)广泛分布于肺脏，主要分布在气道平滑肌和黏膜腺体中。乙酰胆碱(Ach)是副交感神经系统的神经递质，其通过激活ASM和黏液腺上的M3R分别引起支气管收缩和黏液分泌。M受体拮抗剂通过抑制迷走神经介导副交感神经系统的作用，发挥扩张支气管和减少黏液分泌的作用。

1.3 茶碱

茶碱对ASM有直接松弛作用，其作用机制主要包括: 抑制磷酸二酯酶使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)含量升高; 拮抗腺嘌呤对呼吸道的收缩作用; 促进内源性肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。茶碱能增强膈肌收缩功能，在膈肌收缩无力时则作用更显著。此外，茶碱还可干扰气道平滑肌细胞内钙离子的移动，影响细胞内外钙离子水平，进而产生平滑肌舒张效应[3]。

2 支气管扩张剂的临床应用

支气管扩张剂对小气道具有良好的扩张作用。气流速度快、气流呈湍流和气道口径减小等均能使气道阻力增大而影响肺通气。小气道(直径<2 mm)的气道阻力小(约占总气道阻力的10%)，常规肺功能检查不容易发现小气道病变，而患者病情发展至有呼气困难等症状时，小气道病变往往已较为严重。ASM没有自律性，其收缩活动受交感神经和副交感神经的双重支配。支气管扩张剂可调节ASM的功能而发挥扩张支气管的作用，显著改善支气管哮喘(简称哮喘)、COPD等气流受限性肺疾病患者的肺功能。

2.1 哮喘

哮喘是一种异质性肺部疾病，特征包括气道炎症、气道高反应性和多变的可逆性气流受限，其中以慢性气道炎症为主，表现为ASM收缩、喘鸣和呼吸困难。ASM异常可能是导致哮喘患者气道阻力增加和气道高反应性的主要原因[4]。哮喘根据临床表现可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘患者副交感神经张力通常较高，而且ASM细胞基础张力增加，对组胺和Ach等的收缩反应性更强。研究[5]显示, ASM的这些内在改变与免疫炎症反应无关。新西兰一项为期52周的多中心随机对照试验[6]显示，对于患有轻至中度哮喘的成年人来说，哮喘发作时按需吸入布地奈德+福莫特罗比长期小剂量吸入布地奈德+特布他林(哮喘发作时按需吸入)在预防哮喘加重方面更加有效。另一项为期52周的双盲试验[7]表明, 12岁以上轻度哮喘患者按需吸入布地奈德+福莫特罗比按需吸入特布他林能更好地控制症状和预防哮喘加重，并能显著减少哮喘患者的激素总负荷量且无需维持每天2次的治疗方案。这些发现符合2019年全球哮喘创议(GINA)的建议: 按需小剂量吸入性糖皮质激素(ICS)+福莫特罗的缓解性疗法是轻度哮喘患者当前首选治疗方案之一，可取代往日小剂量吸入ICS的治疗方案。另一项关于按需吸入药物对成人轻度哮喘的治疗效果的平行对照试验[8]显示，按需吸入布地奈德+福莫特罗预防哮喘加重的效果优于按需吸入沙丁胺醇。LAMA治疗哮喘的效果已得到药理学和临床证据的支持，对于最初使用ICS+LABA治疗仍有症状或经常加重的成年哮喘患者，可考虑加入LAMA组成三联疗法，但必须制定合适的方案以确定三联疗法的使用期限及其相关不良反应[9]。重度哮喘急性发作时，患者在吸氧的同时可持续雾化吸入沙丁胺醇联合SAMA, 静脉滴注氨茶碱和糖皮质激素[10-11]; 支气管扩张药联合静脉滴注茶碱在重度哮喘急性发作时是安全可行的[12], 同时可考虑静脉使用硫酸镁(2 g, 静脉滴注)[11]。儿童中至重度哮喘急性发作时，如果SABA和糖皮质激素效果欠佳，可静脉使用茶碱类药物[3]。若需使用茶碱类药物，多索茶碱可能是更好的选择[13]。哮喘急性发作的治疗关键是迅速识别及正确合理应用支气管扩张剂和ICS等，并且根据哮喘严重程度判断是否需要转运患者至急救中心[11]。

2.2 COPD

COPD是一种可以预防和治疗的常见疾病，患者由于炎症、氧化应激和蛋白酶失衡等导致小气道病变，进而发生肺气肿改变，两者共同导致COPD特征性的持续性气流受限[14]。近年来，联合吸入LABA+LAMA是COPD最有效的吸入性治疗手段之一，且COPD患者(无哮喘特征和类固醇反应性)的初始治疗方案最好采用双支气管扩张剂策略，若患者存在哮喘特征和类固醇反应性则初始治疗方案应是LABA+ICS[15-16]。联合吸入LABA+LAMA可显著改善COPD患者的第1秒用力呼气量(FEV1), 且中度改善呼吸困难症状和生活质量，提升患者依从性，与单一用药或LABA+ICS相比，不良反应相当或更少[17], 且老年人(≥65岁)也表现出良好的耐受性[18]。研究[19]显示，双支气管扩张剂可改善过度通气患者的肺部微血管血流量和局部通气情况。英国一项针对年龄55岁以上的COPD患者联合吸入LABA+LAMA或LABA+ICS的实际疗效和安全性的研究[20]显示，在预防COPD加重方面2种联合治疗方案的疗效相当，但LABA+LAMA治疗组重症肺炎发生率较低，所以LABA+LAMA治疗方案可能更适合COPD患者。美国一项研究[21]对比了40岁以上COPD患者采用联合吸入支气管扩张剂(LABA+LAMA)或单一疗法(LAMA或LABA)治疗的效果，发现联合吸入固定剂量LABA+LAMA的COPD患者相关症状更少且依从性更高。中国一项对比噻托溴铵+奥达特罗或单一用药对COPD患者的安全性和疗效的研究[22]显示，噻托溴铵+奥达特罗联合应用能显著改善COPD患者的肺功能和生活质量，安全性与单一用药相当。中国另一项多中心、随机、双盲、对照试验[23]结果显示，与安慰剂相比，噻托溴铵(LAMA)提高了轻度和中度COPD患者的FEV1, 并且降低了COPD患者使用支气管扩张剂后每年FEV1下降的速率。COPD临床实践指南[24]建议，中至重度或有加重风险的COPD患者可在LABA基础上加用ICS，前提是充分评估患者具体情况后确定加入ICS的获益大于风险。根据2019年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD), 对于有急性加重高风险的COPD患者，与LABA+LAMA相比, ICS+LABA能更大程度地降低COPD急性加重风险(可根据血嗜酸性粒细胞计数衡量是否加入ICS[25]); 部分患者则需要联合吸入LABA+LAMA+ICS以更好地改善症状，但同时需要考虑ICS的副作用[15, 26-27]。对于稳定期COPD患者来说，在减少病情加重和降低全因死亡率方面, LABA+LAMA+ICS三联疗法可能是最好的选择[28]。有高危加重风险的COPD患者，临床不推荐其应用低剂量茶碱预防COPD的急性加重[29]。研究[30]显示，在茶碱+异丙托溴铵治疗基础上联合应用布地奈德+福莫特罗能显著改善重度COPD患者的肺功能和生活质量，且患者耐受性和用药安全性与茶碱+异丙托溴铵组相当。对于有茶碱使用指征的COPD患者来说，多索茶碱具有良好的抗炎作用和类固醇样效应，且安全性更高，建议将茶碱替换为多索茶碱[31-32]。此外，行肺外手术伴有严重气流受限的COPD患者围术期使用支气管扩张剂，可降低术后呼吸衰竭和COPD加重的风险[33]。

2.3 哮喘-慢阻肺重叠(ACO)

哮喘和COPD的某些特征在一些患者中可以并存，如气道炎症、特应性、气道高反应性和吸烟史等。许多有吸烟史和哮喘病史的老年人可同时具有哮喘和COPD的临床特征，称为ACO, 而ACO患者的肺功能比COPD患者差[34]。目前，ACO还没有具体定义，其特点是持续的气流受限，同时具有哮喘和COPD的特征。临床建议ACO患者采用ICS治疗加适当的哮喘治疗方案，即初始治疗方案为吸入ICS+LABA而不是LAMA+LABA[15]。研究[35]显示，在ACO患者中，与未使用LABA相比，吸入LABA能降低心肌梗死的发生率, ICS+LABA联合治疗可能降低患者死亡和住院的风险。若ACO患者症状严重加重需住院、1年内2次中度加重或症状逐渐加重影响生活质量，则考虑LABA+LAMA+ICS三联疗法，但需要考虑ICS的副作用(如肺炎)[15]。基于专家意见、GINA和GOLD等，当前ACO患者的初始治疗方案应包括1种或多种支气管扩张剂、COPD和哮喘的主要治疗药物加ICS等[36]。

2.4 支气管痉挛

支气管痉挛为ASM痉挛性收缩，其发生机制主要包括气道炎症性机制、神经受体机制和免疫机制等。尽管很多常规麻醉药物能扩张支气管，但支气管痉挛仍是术中潜在的并发症，特别是合并哮喘和COPD的患者，围术期应继续使用支气管扩张剂和ICS[37]。麻醉药物、患者气道高反应性和过敏、麻醉和手术的相关操作、麻醉深度与手术伤害性刺激不匹配等均有可能导致支气管痉挛，大范围的支气管强烈痉挛可引起严重的低氧血症和血流动力学波动。研究[38]显示，地氟烷与舒更葡糖钠联合应用可能会增加患者全身麻醉期间支气管痉挛的风险。除了尽早识别支气管痉挛及其病因外，术中更重要的是能正确处理，处理措施主要包括加深麻醉、肠外使用糖皮质激素和SABA等，早期研究[37]发现，支气管痉挛的诱发机制可能包含神经性机制，应考虑在上述治疗方案的基础上加用SAMA。近期研究[39]显示，在一次性呼吸回路中使用加压定量的间隔室装置帮助术中发生支气管痉挛的患者吸入沙丁胺醇，仍不能使沙丁胺醇有效进入肺部，所以必须将其他给药方式如静脉注射或雾化吸入考虑在内，以更好地改善气流受限。但需注意沙丁胺醇(SABA)的用量，以避免发生B型乳酸酸中毒[40]。围术期合并哮喘、COPD等发生支气管痉挛的高风险患者，应参考GINA、GOLD等指南继续应用支气管扩张剂[37]。

3 支气管扩张剂的副作用

β2受体激动剂的副作用主要与交感神经系统的激活有关，最常见的有发抖、紧张、心悸和肌肉痉挛，严重的不良反应为自相矛盾的支气管痉挛、超敏反应、低钾血症和心肌梗死等。长期使用SABA的患者由于受体下调，可能需要更大的剂量才能获得相应疗效。M受体拮抗剂的副作用主要为迷走神经张力降低引起的症状，如口干、尿潴留、心动过速、便秘和胃部不适等，因其可诱发老年患者谵妄，所以老年人用药需始终谨慎[41]。当出现哮喘和(或)COPD加重情况时，患者可能会由于呼吸肌疲劳产生过量乳酸以及为了缓解呼吸窘迫症状吸入β2受体激动剂导致血乳酸水平进一步升高出现B型乳酸酸中毒[40], 而这往往容易被忽略。茶碱的不良反应通常与剂量相关，且与其他药物合用时更多的是会改变茶碱的清除率。茶碱最常见的不良反应是胃肠道刺激和中枢神经系统刺激，这与给药途径无关，而静脉注射过快可导致惊厥、心律失常、严重低血压或心脏停搏[3]。甲基黄嘌呤的衍生物多索茶碱相较茶碱有着更好的安全性，并且具有良好的抗炎作用和不同的药理学特性。因此，多索茶碱将来可能会是茶碱的良好替代品[13, 32]。

支气管扩张剂的不良反应大多与剂量相关，根据患者的具体情况，在参考相关指南、循证医学证据的基础上结合医师的临床经验合理使用支气管扩张剂，能很大程度地降低不良反应的发生率及严重程度。

4 支气管扩张剂的临床应用建议及展望

支气管扩张剂对于改善气流受限性肺疾病患者的肺功能和预后具有重要意义。临床工作中，医师必须严格掌握支气管扩张剂的临床应用指征并根据最新的循证医学证据优化支气管扩张剂的使用方案，同时结合自身临床经验与患者具体情况来制定个体化用药方案，从而提高患者的依从性，为患者提供合理、正确和舒适的治疗方案。近年来，新型选择性磷酸二酯酶抑制剂、松弛素受体激动剂和苦味受体激动剂等支气管扩张剂不断被研发[2], 这些药物能更有针对性地扩张支气管，抑制气道高反应性和气道炎症。研究[14]显示，新的功能性影像学方法有望发现早期COPD患者的小气道病变，针对这些病理生理改变研究新型靶向药物对预防气流受限性肺疾病进展具有重要意义。关于支气管痉挛中机械信号和生化信号相互作用的研究也在进行，这些研究有助于阐明哮喘的发病机理，为导致持续气道狭窄的正反馈回路提供治疗策略[42]。目前，关于支气管扩张剂最优化使用的研究和试验正广泛开展，而新型支气管扩张剂和传统支气管扩张剂的有机结合将会展现出巨大的发展潜力，为气流受限性肺疾病患者提供更优的治疗方案。