血栓闭塞性脉管炎的中西医结合治疗进展

叶慧，郝怿隆，何春水

（1.成都中医药大学，四川 成都；2.成都中医药大学附属医院血管外科，四川 成都；3.上海中医药大学附属上海市第七人民医院 心内科，上海）

0 前言

血栓闭塞性脉管炎（Thromboangiitis Obliterans，TAO），又称Buerger病，是一种非动脉粥样硬化性炎症性血管疾病，常累及上、下肢的中小型动脉和静脉[1]。临床表现主要以肢体远端缺血为特征，包括间歇性跛行、静息痛、游走性血栓性浅静脉炎、肢体感觉障碍及营养障碍。其西医病因病机尚不明确，目前研究认为与烟草、遗传、免疫、牙周感染、高凝状态等因素密切相关。该病的中医病因病机为脾气不健、肾阳不足, 加之寒邪入侵或湿邪眷恋, 导致凝滞脉络或热毒炽盛, 闭塞不通, 血运不畅, 阳气不达，气血两虚, 失于温通濡养所致[2]。该病患者的生命预后良好，但坏死性病变的发病率很高，可能导致患者或大或小的截肢[3-5]。戒烟能够达成良好的预后，但对于TAO患者来说，戒烟是一个非常困难的选择，难以维持，而且单独戒烟并不能提供足够的治疗。基于TAO的病因病理学，临床医学家已经尝试或建议了多种治疗方案，然而目前对于TAO的治疗尚无统一的治疗指导意见。因此对于TAO的中西医结合治疗成为本病目前临床研究的热点，本文回顾了不同治疗方案对TAO患者治疗的优缺点并且总结了该病的最新治疗进展。

1 西医治疗手段

1.1 交感神经切除术

交感神经切除术曾作为治疗TAO的手术方式被广泛应用，然而，近些年，这种治疗方法应用明显减少了[6]。Roncon-Albuquerque等人[7]发现交感神经切除术可能刺激肾上腺髓质功能，增加血浆中肾上腺素的浓度，使患者血浆肾上腺素/去甲肾上腺素比值升高，基底血管舒张功能增强，但其有效性取决于戒烟是否成功。目前，交感神经切除术在TAO 患者中的应用仍存争议。

1.2 脊髓刺激疗法

脊髓刺激（Spinal cord Stimulation ,SCS）由1965年Ronald Melzack和Patrick David Wall提出的“疼痛的门控理论”首次引入，目前是难以治疗的慢性神经性疼痛的常规治疗[8]。SCS的作用可能与交感神经活动的抑制以及随后血管收缩的减少和感觉纤维的逆向活化导致血管舒张剂的释放有关[9]。对于筛选后的TAO患者，SCS在改善慢性缺血性疼痛、促进溃疡愈合和避免截肢方面优于单纯的保守治疗。脊髓刺激是一种初始成本高、手术并发症多、随访要求高的治疗方法，对于TAO治疗的作用应该与其可能造成的并发症进行权衡。

1.3 网膜移植术

大网膜的血管生成特性广为人知， Casten和Alday首次将大网膜移植应用于24例动脉粥样硬化患者，在缓解症状、彻底治愈足趾溃疡和坏疽方面取得了良好的临床效果[10]。一项包括了50例网膜移植术后的TAO患者的研究结果显示，网膜移植应被考虑作为一种替代治疗方式，以延迟TAO的缺血性并发症[11]。研究发现网膜含有促进新生血管形成的脂质成分[12,13]，网膜移植术可能的作用机制是促进局部侧枝循环的增加[14,15]。然而，这种治疗方法相对复杂，术后并发症相对较多，技术成功率与手术经验密切相关，并没有得到广泛的应用，因此其有效性并没有得到明确的结果。

1.4 血运重建

Nakajima等人[16]发现与下肢动脉硬化闭塞症相比，TAO外科重建手术技术难度更大，旁路手术越靠近远端，移植物的通畅率越低。与人工血管旁路移植术相比，自体静脉移植具有通畅率优势[17]。在严重的肢体缺血和远端靶血管确实存在的情况下，TAO患者仍应该考虑搭桥手术[18]。

TAO病变常常累及远端细小血管而使血管腔内治疗在技术上具有挑战性。伴随近年来血管内技术和设备的进步，血管腔内治疗在远端动脉重建中得到了更广泛的应用。目前只有少量的病例报告或者回顾性分析报道了TAO的血管内治疗。Kim等人[19]的一项涉及TAO血管腔内治疗的研究取得了80%技术成功率，接受血管腔内治疗的患者表现出良好的生存率和保肢率，分别为83.3%和67.9%。Graziani等人[20]的研究也获得了类似的结果。这些研究数据都表明血管腔内治疗在改善TAO患者症状上似乎是一种可行和有效的治疗方法。

1.5 药物治疗

1.5.1 血小板抑制药物、血管扩张药物及抗凝药物

前列腺素治疗TAO的有效性在一项较早的前瞻性、随机双盲试验中得到阐明[21]。该实验表明，与阿司匹林相比，静脉输注依洛前列素在促进溃疡愈合、缓解缺血性疼痛、降低截肢等方面具有明显的优势。Cacione等人[22]的一篇综述中认为，静脉注射伊洛前列素比阿司匹林更有效地缓解了TAO患者的静息痛和缺血性溃疡，但口服伊洛前列素并不比安慰剂更有效。

尽管氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯、钙通道阻滞剂（如维拉帕米）、己酮可可碱等药物被广泛应用，但尚未在前瞻性临床试验中进行研究。口服抗凝药物也是如此[23]。

1.5.2 免疫疗法

以自身免疫性病因学为基础而运用免疫抑制剂治疗TAO的理论最初由Sulzberger提出[24]，后来得到Adar[25]等人的进一步阐述。印度发表了一项小规模、非随机临床试验的结果表明，结合口服和静脉注射免疫抑制剂环磷酰胺的治疗方法，患者的临床状况在治疗第三周开始好转，在治疗结束时达到最大获益，但其结果是非结论性的[26]。此外，俄罗斯的一项实验也报道了免疫抑制剂治疗的积极结果,但由于实验人数太少，也无法得出可靠的结论[27]。因此，除了随机对照试验外，没有免疫抑制药物治疗TAO的证据。

免疫吸附法已经成功地应用于其他免疫介导疾病，对于TAO的治疗，免疫吸附法可通过替代多价免疫球蛋白，用来改善坏疽或溃疡患者的感染风险。一项试点研究显示，应用免疫吸附法的TAO患者疼痛症状及溃疡得到快速改善，并在随后的临床常规护理环境中得到重现[28]。但仍需要更多的实验数据证明免疫吸附法对于TAO患者治疗的有效性。

此外，他汀类药物的免疫抑制作用及其对血液流变学的作用，理论上可为进一步研究其在TAO治疗中的作用提供依据[29]。

1.5.3 波生坦

目前的证据表明，与抗纤维化作用相比，波生坦对内皮细胞的作用更大或更快。一项前瞻性研究结果表明，接受波生坦治疗的TAO患者的良好预后与患者的临床和内皮功能改善有关[30]。也有报道称，波生坦的积极作用可能可以通过在TAO病人中识别针对内皮素受体的受体激动性自身抗体来解释，这种抗体的结合可能被受体阻断药物阻断[31]。一项应用波生坦治疗TAO的试验中，具有良好预后的患者中有大约1/6的患者不得不接受小截肢，但研究者认为没有必要因为目前可能已经存在的不可避免的小截肢反对波生坦应用的有效性[32]。波生坦可能是难治性严重TAO患者的治疗选择，值得随机、对照临床试验的进一步研究。

1.6 干细胞疗法

动物实验表明，通过肌肉内或动脉内注射从骨髓或外周血中提取的干细胞悬液，可诱导缺血肢体内皮细胞的增殖、迁移和血管形成，促进缺血肢体的血运重建[33,34]。Meta分析证实了干细胞疗法在严重肢体缺血中的实用性和安全性[35]。可能是由于较高的干细胞产量和较好的细胞质量(来源于年轻的患者)，TAO患者在一些研究中比下肢动脉硬化闭塞症患者反应更好，但不是所有的研究[36]。虽然干细胞治疗的短期结果是有希望的，但这样的研究只涉及少数患者，需要随机、多中心、对照临床试验来证实这些结果，还需要进一步的研究来确定不同细胞类型的贡献，并探索这些影响的机制。

1.7 结构化的家庭步行锻炼计划

运动治疗是40多年来间歇性跛行管理的基石。运动期间发生的生理变化、代谢变化和机械变化可能会刺激适应性反应，最终减轻跛行症状。一项对1200名患者进行的荟萃分析表明，与安慰剂或常规治疗相比，运动疗法能使患者的行走能力提高50%至200%，并能持续两年[37]。多项随机临床实验研究表明，以家庭为基础的步行锻炼，在改善PAD患者的日常步行表现方面更具优势，且更经济方便[38-43]。美国心脏病学会/美国心脏协会均认为，在PAD的治疗中，支持结构化的家庭步行锻炼计划证据的质量足以达到IIa级推荐水平[44]。血管外科学会给了IC患者家庭步行锻炼治疗1 B级推荐[45]。

2 中医治疗手段

本病以寒热虚实来辨证，综合临床的经验，分为六型[46]，寒凝型、血瘀型、寒湿型、湿热型、热毒型、气血两虚型。治疗总体以以益气固本、温经散寒为主。对于寒凝型多由脾肾阳虚引起，治以温阳散寒，方剂多用阳和汤、温经散、金贵肾气丸。对于血瘀型，治以活血化瘀通络止痛，方剂多用当归活血汤、桃红四物汤、血府逐瘀汤。对于寒湿型，治以散寒除湿，方剂多用阳和汤、独活寄生汤、当归四逆汤。对于湿热型，治以祛湿除痹，方剂多用茵陈赤小豆汤。对于热毒型，治以清热解毒、消肿止痛，方剂多用四妙勇安汤、顾步汤、五味消毒饮。对于气血两虚型，治以补气养血，方剂多用人参养荣汤、十全大补汤。

3 中西医结合疗法

大量研究表明，中药可通过改善局部血液循环和祛瘀来缓解缺血，因此中药与西医治疗手段联合应用可能有良好的效果。常耀文等人[47]采用介入治疗和中药口服给药的综合治疗方法，临床疗效和踝臂指数等指标均好于单纯介入治疗或单纯使用中药口服。汪亚兰等人[48]通过使用活血通脉胶囊联合前列地尔注射液治疗血栓闭塞性脉管炎，结果显示活血通脉胶囊联合前列地尔注射液治疗TAO疗效优于前列地尔注射液,且未发生严重不良反应。李维颜等人[49]通过使用雷公藤多苷联合贝前列素钠治疗血栓闭塞性脉管炎，结果发现雷公藤多苷联合贝前列素钠治疗血栓闭塞性脉管炎能有效改善患者肢体血流障碍,抑制体内炎症反应,具有一定的临床推广应用价值。李春亭等人[50]的临床研究表明使用金黄膏外敷结合西医治疗2期以上血栓闭塞性脉管炎较单纯使用西药具有更好的疗效。通过以上研究发现中西医联合相比较于单纯使用西药的治疗组，治疗前后通过采用监测：患肢皮温、踝肱指数、无痛步行距离、最大步行距离、患肢溃疡面积、血清学指标、阻抗血流图等参数的变化情况来评估患者改善情况，结果均发现中西医联合治疗的效果优于单纯使用西药。

尽管在过去的几十年里，血栓闭塞性脉管炎的发病率在世界范围内有所下降。但TAO仍然是一个重要的健康问题，因为它主要影响到年轻人，导致很多患者或大或小的截肢，大大增加了家庭负担和社会经济负担。血管腔内治疗、波生坦、免疫疗法、干细胞疗法、结构化的家庭步行锻炼计划这些有希望的新型治疗策略可能对治疗这种身体和社会毁伤性疾病有用。近年来中西医结合治疗TAO的临床研究大量涌现，从而促进了新的治疗措施和有意义的随机对照试验。目前主要治疗格局呈现为以西医为主中医为辅，有关中药单体活性成分对TAO治疗的机制仍有待进一步研究，以加强中药对难治性疾病治疗效果的机制阐明以及传统中医的经验优势。