类风湿性关节炎合并甲状腺疾病的研究进展

2020-12-27曹莉马晓梅

世界最新医学信息文摘 2020年60期

曹莉，马晓梅

(1.青海大学，青海西宁；2.青海大学附属医院，青海西宁)

0 引言

类风湿关节炎(RA)是一种慢性、进行性自身免疫性全身性疾病，可导致关节破坏和器官损害，进而导致发病率和死亡率的增加。其病理改变是滑膜炎和血管炎，滑膜炎主要破坏关节，而血管炎可累及关节外的任何组织，如皮肤、肺脏、心脏、胃肠道、肾脏、神经系统等。甲状腺疾病是指由甲状腺本身的病变或者是其他因素导致甲状腺发生病理性改变，而出现的一系列临床表现。主要包括亚临床甲状腺功能减退症(Subclinical hypothyroidism，SCH)、甲状腺功能减退症(Hypothyroidism)、甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)、自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)、结节性甲状腺肿等。

1 患病率

关于类风湿性关节炎和AITD之间关系的最早研究可以追溯到20世纪60年代，当时12%的类风湿性关节炎患者被观察到患有甲状腺炎[1]。国内RA合并甲状腺疾病研究报道尚少见，任云丽[2]等研究发现RA发生甲状腺功能障碍者高于健康人群。邱红霞[3]等报道RA患者发生甲状腺异常的发生率为37%，比健康人群(7.01%)高。宋芹[4]等报道RA合并甲状腺疾病的发生率为24.7%。近来已有研究表明RA合并甲状腺疾病中合并亚临床加减是最常见的[4]。在欧洲进行的一项研究表明，RA合并甲状腺功能减退症的患病率从匈牙利[5]的4.9%到斯洛伐克[6]的27%；亚临床甲减比甲减更常见[7]。Boelaert[8]等人在英国进行的一项研究报告了在RA患者中，GD占4.24%。最近，国外研究发现了甲减与RA疾病活动之间的关系，包括28个关节的疾病活动评分(DAS28)、关节活动度评分(TJC)和疼痛视觉模拟评分(VAS)[9]。RA患者通常表现为其他自身免疫性疾病的临床表现，包括AITD[10]。AITD包括桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)和弥漫性毒性甲状腺肿(Graves disease，GD)，一般HT患者检验出的TPO-Ab和TgAb滴度较高。哥伦比亚一项800例RA患者的队列研究发现，AITD的患病率为9.8%[11]。此外，甲状腺功能障碍与RA患者的早期关节僵硬症状和平均持续时间有关[12]。

2 发病机制

2.1 RA 合并甲状腺疾病

RA合并甲状腺疾病的发病机制尚不明确，国外有研究提出了一项假说可以解释二者的原因：F.Davies[13]等对HLA位点的进一步研究确定了HLA- DRB中的多个风险等位基因，从而引出了“共享表位”假说，即RA和甲状腺疾病拥有相同的HLA易感基因。一项研究指出[14]RA的主要易感位点，在1p13～2q33，同时也是甲状腺疾病的易感位点。目前，有研究发现RA和HT的患者同时存在的GG基因型频率高于普通人群[15]。某些基因位点，包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN22)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的多态性与多种自身免疫性疾病有关，这其中包括1型糖尿病、RA、SLE、AITD[10]。另外，环境因素、疫苗、吸烟、某些药物等也可致使上述疾病的发生[10]。胡水寒[16]等指出各种原因导致的关节滑膜中自身抗原(胶原)暴露、外源感染进入机体的共同抗原，都可能诱导的自身抗体及自身反应性T细胞的产生，自身抗体(主要是IgG)的持续产生及变性，与诱导产生类风湿因子(抗变性IgG的自身抗体IgM)形成免疫复合物，沉积于关节滑膜及多种组织基底膜，激活补体导致炎症病理复杂化和迁延不愈，因此研究发现HT与RA发病机制相似，当机体发生免疫反应时，可伴有高滴度TPO-Ab和TgAb[10]。有研究发现，当甲状腺细胞因多种病理因素受损时，甲状腺球蛋白(Tg)和甲状腺过氧化物酶(TPO)可游离进入血液，经诱导可生成TgAb和TPO-Ab，二者并结合体内的K细胞，K细胞可启动细胞毒作用，进而导致甲状腺结构受损，引起AITD[17]。甲状腺疾病与RA各自产生的抗体存在重叠，如抗核抗体(ANA)等[10]。

2.2 RA合并甲状腺癌

RA合并甲状腺癌的机制目前尚不明确，可能与自身免疫、环境因素、遗传因素以及药物引起的慢性炎症等多种因素有关[10]。国外的一项研究报告称，RA患者罹患甲状腺癌的风险高于健康对照组[10]。在韩国最近进行的回顾性分析中，女性RA患者甲状腺恶性肿瘤的发生率增加[18]。

3 对各系统的影响

3.1 与心血管系统的关系

RA与心血管系统疾病(CVD)的相关性已有报道，RA是动脉粥样硬化发展的一个危险因素[19]，RA患者疾病病程、遗传因素、免疫失调、代谢紊乱、吸烟、年龄、使用激素免疫抑制剂等均可成为CVD的危险因素[20]。自体抗体的存在反映了免疫激活，被认为是RA中CVD的一个重要的不可改变的危险因素，研究发现，抗CCP抗体或IgM类风湿性因子的存在与不同类风湿患者组的微血管内皮功能相关[20]。甲状腺疾病对心血管系统的影响，如甲亢时，自主神经系统失衡，交感神经兴奋，腺苷环化酶被激活，促进心肌细胞内Ca2+释放，引起心动过速、心脏排血量增加、心脏负荷过重、耗氧量增加，最终导致左心室肥厚[21]。此外，长期的高心输出量、心率过快、脉压差增大、高耗氧量，造成左室扩大、心室舒张功能下降、动脉顺应性下降、左房扩大，最终导致心肌梗死、心力衰竭、猝死等，严重威胁患者生命[22]。研究发现SCH对心血管也会产生影响，临床研究表明SCH可能导致心衰，近期通过一项关于2 068例SCH患者的多元分析研究获得了证实，与对照组相比，TSH水平较高的患者，其心衰发作的风险性也相应增加[23]。目前，研究表明甲状腺激素对脂肪合成及分解代谢都有影响，也可以使LDL-C受体数目增加和活性增高，降低LDL-C和TC水平[24]。

3.2 与呼吸系统的关系

Miyamoto[25]等指出RA合并甲状腺疾病可累及肺脏。有研究指出，在5%的血清敏感人群和86%的早期RA患者的痰中发现了RA相关抗体。重要的是，39%的血清阴性受试者至少有1例痰阳性与RAI抗体，支持RAI自身抗体可以在肺内局部生成，也可提示RA患者肺脏受累[26]。国内王秋月[27]等指出甲亢可引起肺功能的改变，其改变类似于限制性通气障碍，推测由于肌肉病变和代谢率的增高所致。

3.3 其他

近来有研究指出RA合并甲状腺疾病可累及神经系统[28]，包括中枢神经系统和周围神经系统。神经精神症状在RA中很常见，包括抑郁、认知功能障碍、行为改变、脊髓受压和周围神经受累[29]。甲状腺炎与神经系统的关系在文献中已被广泛认识，其中腕管综合征(CTS)是这一关系的原型。CTS是由于中位神经受到压迫而产生的结果，这种压迫可由外部或内部的压迫引起，如代谢紊乱、肌腱炎、腕关节滑膜炎、妊娠或内分泌紊乱中的横韧带增厚，其在一般人群中的患病率估计为3.8%左右[30]。