血管内皮生长因子（VEGF）与神经系统疾病相关性研究进展

贾月欣，杨光路

（内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特）

1 介绍

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是广泛存在于组织中高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原，可增加血管通透性，是调节血管生成的关键因子。VEGF 也是神经与血管之间密切联系的关键因子，在神经系统具有多效性，参与多种疾病的病理过程。由于脑组织的毛细血管在结构和功能上与体内其他组织不同，而且在血脑屏障中发挥重要作用，故研究VEGF 与神经系统的相关性尤为重要。

2 血管内皮生长因子及其受体

VEGF 为同源二聚体糖蛋白是直接作用于血管内皮细胞的特异性有丝分裂原。与VEGF 具有相似功能，可由多种细胞通过自分泌或旁分泌机制作用于相应受体的生长因子，被统称为VEGF家族，包括VEGF-A、-B、-C、-D、-E，以及胎盘生长因子（placenta growth factor，PIGF）[1]，蛋白水解VEGFA（以下简称VEGF）可产生各种具有不同生物学活性的异构体，因成熟蛋白质中末端氨基酸残基的数量不同，人类主要为VEGF121、VEGF65 和VEGF189 三型[2]。VEGF 家族需依赖VEGF 受体（VEGFreceptor，VEGFR）发挥相应生物学功能。目前已知的VEGF 受体及相关受 体 有VEGFR-1（FIt-1）、VEGFR-2（FIk-1/kDR）、VEGFR-3（FIt-4）、神经纤维蛋白-1 和神经纤维蛋白-2。VEGFR-1 和VEGFR-2 是主要受体，生理条件下，神经系统中的VEGFR-1 和VEGFR-2 的表达位置不同。VEGFR2 是促进神经前体细胞，分化的神经元细胞有丝分裂的主要受体，而VEGFR-1 则为促进胶质发育及存活的主要受体。VEGFR-2 是性质最为明确的VEGF 受体，介导绝大部分VEGF 的分子应答，广泛分布于中枢和外周神经系统[3]。现已大量研究表明，在神经系统中，VEGF 可直接作用于神经细胞，参与多种疾病的病理过程，例如癫痫[4,5]、孤独症谱系疾病[6,7]、缺血缺氧性脑病[8,9]等。

3 VEGF 与神经系统疾病的关系

3.1 VEGF 与癫痫病

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是反复发作，目前，抗癫痫药仅在不到三分之一的癫痫患者中有效[10]。最近研究发现，VEGF 在癫痫发作后的神经元和神经胶质细胞内表达上调，以对抗癫痫所致的神经退化，而VEGF 这些作用主要是由受体VEGFR-2（FIk-1）介导实现的。VEGF 可以通过FIk-1 受体抑制由4- 氨基吡啶（AP4）和0Mg2+( 镁离子浓度为零) 所致的发作期和发作间期的癫痫样活动[11]。同时，VEGF 能够抗细胞凋亡，癫痫发作后可有脑内血氧饱和不足状态，而脑对缺氧最敏感，缺氧时会造成神经细胞受损。研究发现VEGF 可以保护神经细胞免于DNA 双链损伤，抑制缺血脑组织内含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-3 活化，促进细胞存活；抑制Caspase-3 依赖的凋亡通路可能是VEGF 的一个重要保护机制[12]。VEGF 是迄今增加血管通透性效果最强的物质之一，效应较组胺强5000 倍。有实验表明，癫痫发作可引起VEGF 的表达，VEGF 及其受体VEGFR-2通过激活胶原酶、肝素酶、纤溶酶原激活物和基质金属酶促进血管生成和血管通透性，VEGF 在诱导皮质血管新生之前可致血脑脊液屏障的破坏，引起炎性反应和脑水肿，因此，认为小剂量VEGF在促进血管形成前期能增加血管渗透性，引起炎性反应和血管扩张，改变全身血流动力学，并导致血脑脊液屏障破坏。也有研究表明，癫痫可导致血脑屏障的破坏，进而引起血浆蛋白和离子的渗出，从而影响神经生长环境，这种病理状况促进了癫痫、水肿及免疫炎性反应的发生[13]。血管生成及通透性的动力学体内研究表明，癫痫也可以导致VEGF/VEGFR-2 的过度表达，反过来有促进血管屏障的破坏作用，这种恶性循环可以由急性或慢性的脑血管异常及严重的癫痫发作所诱发。如何促进VEGF 的血管生成作用而减少血管通透性作用，有研究在海人酸诱导海马癫痫发作后，予抗VEGF 的抗体，观察到它完全可以阻止血管生成及血脑脊液屏障紧密连接蛋白的分解，但同时VEGF 相关的神经保护信号也被阻断，最后发现非受体酪氨酸激酶(Src)通路在不影响神经元生存状况下可保持血脑脊液屏障的完整性，因此，通过选择性的作用于Src 信号通路可以有效避免VEGF 通过VEGFR 产生的血脑屏障破坏作用。这可能为癫痫病提供了新的治疗策略。

3.2 VEGF 与缺血缺氧性脑病

围生期窒息所致缺血缺氧性脑病（hypoxia-ischemic encephalopathy，HIE），是导致新生儿死亡和遗留神经系统慢性损伤的主要原因[14]。研究发现，VEGF 在缺血缺氧性脑损伤（hypoxia-ischemic brain damage，HIBD）中表达，而且缺氧是诱导VEGF 表达增加的最主要因素，大脑在缺氧条件下，可上调VEGFmRNA 表达，从而升高VEGF 蛋白水平。研究表明，VEGF的上调机制与缺氧诱导因子（hypoxia-inductively factor，HIF）-1密切相关[15]。缺氧时，HIF-1 在细胞内保持稳定水平，由细胞质向细胞核转移，并结合VEGF 基因的5’末端存在的一个由28 个碱基构成的增强子序列，即缺氧反应单元，诱导基因转录。正常情况下，发育期大脑的VEGF 信号系统极为活跃，VEGF 在星形胶质细胞、神经元及微血管等均表达；但在正常成年大脑中，VEGF 信号几乎不能被检测到，然而VEGF 信号通路在发育期大脑和成熟期大脑的不同表达及其不同生物学效应还需进一步探究。VEGF在HIE 中参与其病理生理过程的研究表明，利用药物或基因调控方法激活内源性VEGF 信号通路，或采用外源性VEGF 刺激HIBD后血管新生恢复损伤区域血流、修复受损神经、促进神经再生，可能为治疗新生儿HIE 提供新思路和新方法。但是，值得注意的是，VEGF 一方面可促进新生血管形成，发挥神经保护作用及神经再生；另一方面可增加血管通透性与血管漏，可能导致严重脑水肿。VEGF 在HIBD 的不同时期，可能发挥不同的生物学效应，作为一把双刃剑，VEGF 在缺氧缺血的急性期，主要增加血脑屏障通透性，在缺血缺氧恢复期，则主要发挥神经恢复作用与促进血管生成作用。因此在研究VEGF 治疗HIE 时，仍需进一步探索VEGF 给药方式，时机及剂量，以发挥最优的治疗效果。

3.3 VEGF 与孤独症谱系疾病

孤独症谱系疾病（ASD）是一种复杂的神经发育障碍疾病，其特征是社交互动和沟通障碍，并且患者经常表现出重复的行为。尽管全球ASD 的患病率呈上升趋势，但对ASD 的病因和治疗知之甚少，而且目前关于ASD 的诊断仅仅是基于对行为特征的临床观察。目前，许多基因被认为是影响神经元和突触稳态的共同途径[16]，环境因素也可能起作用。先前的研究表明，成年ASD 小鼠的血管密度（BVD）异常，血管内皮生长因子A（VEGF-A）是BVD 最重要的调节剂之一，并且其异常表达是患ASD 最可能的原因。最近的研究表明，在成年ASD 脑中表达升高的mTORC1 下游蛋白之一是VEGF-A[17]。VEGF-A 是脑血管生长最主要的调节剂之一，也是我们先前观察到的成年ASD 小鼠脉管系统增加的最可能解释[18]。有趣的是，除了在血管内皮细胞上发现外，在神经元的突触后也发现了显著的VEGF-A 受体[19]，而且将VEGF-A降低至野生型水平可以缓解某些ASD 的异常。目前的研究已经着手于检查ASD 小鼠中这些VEGF 蛋白，以及他们的受体和潜在的新皮层血管密度的发育表达，来确定他们介导的ASD 异常的潜力。尽管尚不清楚介导这些异常的具体机制，但一种潜在的解释在于对下游产物mGIuR（代谢型谷氨酸受体）的调节。FMRP 神经元功能的最著名理论之一表明，它通过mTORC1（雷帕霉素的哺乳动物靶标）激活来调节各种蛋白质的mGLuR 依赖性合成。mTORC1 是一种蛋白质复合物，可介导各种细胞底物的活化并在ASD 中表现出高水平的磷酸化作用[20]。mTORC1 已显示出介导HIF1a（缺氧诱导因子1，α）的激活，HIF1a 是一种促进VEGF转录的转录因子[21]。与这些发现一致的是，在癌细胞中阻断mTORC1 会降低VEGF-A 的表达。这些发现表明，在ASD 中，缺少FMRP 会导致mTORC1 磷酸化增加，随后磷酸化HIF1a，导致VEGF 产生增加。该机制可以证明该研究和其他研究中观察到的成人ASD 脑中VEGF-A 表达的增加以及最可能导致脉管系统增加的原因。综前所述，通过对VEGF-A 在ASD 中表达的理解，来纠正异常发育表达模式可能会为治疗和干预ASD 提供新的方向。

3.4 其他

另外，VEGF 还在重度抑郁症，阿尔兹海默病等疾病中发挥作用。如VEGF 激活了一些神经保护性抗凋亡因子（PI3K，Akt，和HIF），这些因子在大脑中促进神经可塑性进程。通过神经退行性疾病和精神疾病对VEGF 依赖的血管生成和神经营养作用的理解可能会促进选择性药物或相关程序的开发，并提供新的临床治疗方向。

4 展望

综上所述，VEGF 参与多种中枢神经系统疾病，它可促进内皮细胞增殖和新生血管形成，对癫痫，孤独症谱系疾病等具有重要价值。所以，需进一步了解VEGF/VEGFR 与各种中枢神经系统疾病的关系，深入研究其作用机制，以VEGF 和VEGFR 为靶向，制备相应制剂或拮抗剂，为各种中枢神经系统疾病提供更为广阔的诊治前景。