宫颈病变患者宫颈局部微环境中IL-4、IL-17、TNF-α 水平的研究

任雪慧，钱延玲，赵靖，张超飞

( 延安大学附属医院 妇产科，陕西 延安)

0 引言

杨红娟[3]等认为根据T 细胞在免疫应答中功能的不同，可将T 细胞分为细胞毒性T 细胞(Tc，CTL)、调节性T 细胞(Treg) 和辅助性T 细胞（Th）。其中CD4+T 细胞属于Th 淋巴细胞，在抗原的刺激下，可以被活化后分化为Th1 和Th2 细胞。WuJ[4]等认为Th1 细胞可以分化出IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α 等细胞因子，具有抗肿瘤作用，参与机体的细胞免疫。Th2 细胞可以分化出IL-4、IL-6、IL-10 等细胞因子，促进肿瘤细胞的侵润和转移，这些细胞因子参与机体的体液免疫。目前大量研究发现宫颈癌患者中Th1 向Th2 方向偏移。同样，CD4+T 细胞在抗原的刺激下，可以被活化后分化为Th17 细胞和Treg 细胞。GlebezdinaNS[5]等研究证实Th17 细胞可以分泌IL-6、IL-17、IL-23 等细胞因子，促进炎症反应发生。Treg 细胞可以分泌IL-4、IL-10、TGF-β 等细胞因子，介导免疫逃逸、促进肿瘤发生。本文旨在找出以上三种细胞因子的联系，为宫颈病变的治疗提供一定的理论依据。本文通过搜索关键词在中国知网搜索到相关论文近百篇，主要阅读了近五年的中外文献五十余篇，通过归纳研究者的成果，进行综述。

1 IL-4 主要由Th1 细胞产生

有研究认为IL-4 可以促使Th 细胞向Th2 细胞分化，抑制Th1 型细胞因子的合成，抑制细胞免疫，从而促进肿瘤发生发展[6]。季非[7]等人研究证实血清中IL-4 的阳性率在宫颈癌Ⅲ期患者中较宫颈癌Ⅰ、Ⅱ明显上升（P＜0.05）。也有研究者将宫颈癌按照术后是否放化疗分组后作为研究组，正常宫颈作为对照组，研究结果表明宫颈组织中IL-4 水平随着宫颈癌临床分期的加重逐渐升高[8]，与季非等人结论相同，同时此项研究结果表明IL-4 水平与宫颈癌分化程度无关。也有研究者认为与淋巴结转移无关[9]。刘易斯[10-12]等人研究也证实血清中IL-4 的表达与宫颈病变呈正相关。即随着宫颈病变程度的增加，IL-4 的水平变与临床特征等进行比较，它们之间的相关性可能需要进一步研究。肖远革[13]等应用ELISA 法检测不同宫颈病变患者阴道灌洗液中IL-4、IL-12 的浓度，结果表明IL-4 浓度随着宫颈病变的加重而增高。差异有统计学意义。谭超月[14]等人研究血清及阴道灌洗液中IL-4 的表达随着宫颈病变程度的加重而升高，各组间两两比较，仅在血清中宫颈炎组与LSIL 组差异无统计学意义(t=5.11，P=0.768)，其余各组间两两比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。以上研究者们研究了宫颈病变患者的血清中、阴道灌洗液中、宫颈组织中的IL-4 水平，研究结果均为IL-4 水平升高。但是也有部分研究结果得出不同的结论，胡雅君[15]等人研究证实宫颈癌患者中细胞因子IL-4与健康对照组比较差异无统计学意义。综合以上研究，可以推测IL-4 在宫颈病变的发生发展中具有重要作用，改变宫颈组织、血清或阴道微环境中的IL-4 水平可能对宫颈病变的治疗具有一定的意义。

2 IL-17 主要来源于Th17 细胞

IL-17 在急性和慢性炎症中起关键作用[16]。IL-17 家族细胞因子包括6 个家族成员(IL-17A 至IL-17F)，它们都参与了组织炎症。尽管IL-17 细胞因子家族成员在体内具有良好的促炎功能，但其在肿瘤进展中的作用仍备受争议[17]。然而国内外已有大量研究证实宫颈癌患者中Th17 向Treg 偏移。Sakaguchi 早在1995年已首次提出了作为抑制细胞免疫功能的调节性T 细胞(Treg 细胞) 的概念。有研究发现宫颈癌患者外周血Treg 细胞数量较健康人显著增多，从而认为肿瘤患者的抗肿瘤免疫功能处于抑制状态[18]。刘琳[19]等人研究表明高危型HPV 感染组病灶组织中Th17 细胞因子IL-17、IL-23 及Treg 细胞因子IL-6、TGF-β 的含量均较高，从而作者认为Th17、Treg 细胞功能的增强参与了宫颈病变。陶陶[20]等研究则认为Treg 相关细胞因子的浓度会逐渐升高，而Th17 相关因子的浓度则会逐渐降低，从而认为宫颈病变和宫颈癌中Treg/Th17 存在失衡。王晓川[21]等人采用免疫组织化学SP 法检测IL-1β、IL-17 的在宫颈癌、宫颈上皮内瘤变、正常宫颈中的表达，结果显示这两种细胞因子在正常宫颈、宫颈上皮内瘤变、宫颈癌中表达逐渐升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。陈诗雨[22]等人研究则发现IL-17 在正常宫颈中无阳性表达，在宫颈癌中阳性表达率为54.1%，二者比较，差异有统计学意义。同时发现IL-17 在宫颈癌Ⅱ期患者中的阳性表达率显著高于宫颈癌Ⅰ期者，差异有统计学意义。但陈诗雨等人的研究未将宫颈高级别病变患者作为研究对象，所以并不能证实IL-17 的含量在宫颈癌及癌前病变中是否有差异。以上研究对象均为宫颈，一些国外研究者发现Th17 细胞及IL-17 在其他类型的肿瘤中也起着重要的作用。Deyu[23]等人发现Th17 细胞在食管癌患者外周血和肿瘤组织中的比例增加，晚期食管癌患者循环中Th17 细胞的比例高于早期食管癌患者。Du，Jiu-Wei[24]等人在建立的小鼠乳腺癌模型中，证实随着肿瘤的进展IL-17 的表达增加。此次试验同时证实IL-17在肿瘤组织中的表达可能起源于肿瘤中浸润的淋巴细胞，并可能通过促进血管生成促进肿瘤生长。Wang L[25]等人利用IL-17敲除小鼠，结果IL-17 的破坏显著降低了肿瘤的发生。Liu J 和 Duan Y[26]等人发现在结直肠癌患者肿瘤区域的IL-17 水平较非肿瘤区域高。同时发现结直肠癌中IL-17 主要来源于巨噬细胞和Th17 细胞。通过以上研究，我们可以认为Th17 细胞及IL-17 不仅在宫颈癌，也可能在其他癌症的进展中也发生一定的作用。据此可以推测IL - 17 在宫颈病变的发生发展中具有重要作用，改变宫颈组织中IL-17 水平可能对宫颈病变的治疗具有一定的作用。

3 TNF-α 属于Th1 细胞分泌的细胞因子[27]

TNF-α 是一种具有抗肿瘤作用的细胞因子，由活化的吞噬细胞或者单核细胞产生的，能直接对肿瘤细胞进行杀伤，同时具有免疫调节作用[28]。申月玲[29-30]等人研究发现不同级别的CIN 病变中TNF-α 的表达强度与宫颈病变程度呈正相关关系，随着宫颈病变程度的加重，TNF-α 的表达强度增加。王金高[31-32]等人研究发现宫颈癌患者术前血清TNF-α 水平明显高于术后7 天水平(P＜0.05)。推测TNF-α 在肿瘤的的增殖过程中发挥作用。也有研究证实血清TNF-α 水平较高的患者生存时间较短[28]，考虑随着宫颈病变的加重，TNF-α 水平升高。也有研究者得出不同的结论，余杨[33]等采用流式细胞小球微阵列术检测，发现不同分期宫颈癌血清中TNF-α 和IL-4 在各组间差异无统计学意义（P＞0.05）。也 有 研 究 者 发 现TNF-α 水 平 在HPV DNA+ 和DNA-的患者中均无显著性差异[34]。综合以上研究者研究成果，我们可以总结出大多数研究者认为TNF-α 水平随着宫颈病变程度的增加而增加，少数持相反意见。罗雯薇[9]利用ELISA 法检测宫颈组织局部免疫因子水平，结果发现LSIL 组、HSIL 组、宫颈癌组患者的INF-γ、IL-2 水平均显著低于正常宫颈组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）；而LSIL 组、HSIL 组、宫颈癌组患者的TNF-α、IL-10 水平与正常宫颈组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。从而认为，随着宫颈病变程度的加重，Th1/Th2 的比值漂移越来越明显，然而，INF-γ、IL-2、TNF-α 均属于Th1 相关细胞因子，IL - 10 属于Th2 细胞相关因子，本人经过对比前人观点，认为此研究并用来说明Th1/Th2 漂移越来越明显可能需要进一步验证。韩志娟[35]等人结论与罗雯薇等人研究结果大致相同。以上研究部分对于验证宫颈上皮内病变及宫颈癌患者体内存在Th1/Th2 漂移不够充分，这有可能是因为其他细胞，例如巨噬细胞或单核细胞产生的TNF-α 水平较高造成的，需要进一步查阅文献完善论据，同时我们也可以推测宫颈病变患者体内可能存在其他更加复杂的促进肿瘤发生发展的通路。这需要进一步研究证实。

4 总结

宫颈癌的发展是一个多因素参与的漫长的过程，其中宫颈局部免疫因子的改变是一个重要的环节。已有大量研究证实了Th1/Th2 漂移学说，也有研究认为宫颈病变患者体内存在Th17 与Treg失衡。TNF-α 为Th1 细胞相关因子，IL-4 为Th2 细胞、Treg 细胞相关因子，IL-17 为Th17 细胞相关因子，研究以上三种细胞因子，旨在找出三种细胞因子之间的关联，为宫颈癌及宫颈上皮内瘤变的治疗提供新的依据和治疗方向。通过阅读大量文献，可以得出：大多数研究者认为TNF-α、IL-4、IL-17 水平随着宫颈病变程度的增加而增加。此结论可以证实宫颈癌及宫颈上皮内瘤变患者体内存在Th17 与Treg 失衡，但不能证实Th1/Th2 漂移学说，可能是因为其他细胞，例如巨噬细胞或单核细胞产生的TNF-α 水平较高造成的，具体原因需要进一步的研究证实。综上所述，利用抗体拮抗以上细胞因子的表达，增强患者的细胞免疫，可能改变宫颈病变者局部免疫微环境，对宫颈癌的治疗提供新的靶点。