乳腺癌内分泌治疗研究进展

王强，蒋沂成，廖春淮

（桂林市中医医院 乳腺科，广西 桂林）

0 引言

目前乳腺癌在我国的发病率逐年升高，大约占全身恶性肿瘤的7%-10%，是妇女最常见恶性肿瘤之一[1]。临床工作中大约有70%-80%的乳腺癌检测雌激素（ER）或孕激素受体（PR）呈阳性，针对该激素受体阳性的治疗，称为内分泌治疗，又称激素治疗，是指人体卵巢或者肾上腺等器官中的内分泌细胞产生的一类化学物质（如雌激素/孕激素），分泌到血浆中后，随血液全身流动，对其他部位特定组织或细胞（称为靶组织或靶细胞）产生一种特有的作用或者效果。有研究显示，内分泌治疗可以显著降低乳腺癌局部复发率，同时显著提高患者的总生存率[2]。其内分泌治疗具有用药方便、疗效明确、副作用小等诸多优点，可用于早、中、晚各期激素受体阳性的所有乳腺癌患者。因此，掌握最新内分泌药物，制定正确治疗策略，将有利于提高乳腺癌的内分泌治疗效果。

1 内分泌治疗机制

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，肿瘤细胞上存在的雌激素/ 孕激素受体具有不同程度的激素依赖性，其中对雌激素受体最为依赖。雌激素与雌激素受体结合以后，受体的构象发生改变，转弱活性处于区域的F1 和F2 的这个时候受体就组成一个二聚体，形成转录的复合物，次复合物通过集合雌激素的反应元件，促进靶基因转录，最终促进肿瘤细胞的增殖。内分泌治疗就是通过内分泌药物或卵巢切除等方式阻断雌激素来源或信号转导通路，降低雌激素含量，使其肿瘤细胞生长所需的内分泌环境受到明显破坏，迫使肿瘤细胞停滞于G0/G1 期，进而达到抗肿瘤作用[3]。

2 内分泌治疗用药适应症

患者是否能行内分泌治疗，主要取决于激素受体的表达情况，有以下几种情况：①ER 和PR 均表达阳性（+），两者均阳性，有效率约大约为7O%，如两者激素受体表达阳性率越高，内分泌治疗效果就越好；②ER（+）且PR（-）或者ER（-）且PR（+），即两者中只有一种表达阳性者，内分泌治疗有效率为50% 左右；③ER（-）且PR（-），两者均阴性，其有效率一般不超过10%[4]。

3 内分泌治疗的药物种类

目前乳腺癌内分泌治疗的药物主要分为三大类：①抗雌激素（ER）和抗孕激素（PR）类；②促黄体( 生成) 激素-促黄体激素释放素(LH-RH)类似物（如OFS）；③芳香化酶抑制剂（AI 类）。

3.1 抗ER 和PR 类

抗激素受体药物是通过在靶器官受体水平拮抗相应激素的药物，使其激素受体含量下降，主要分为两类：一类为完全抑制剂，无选择性；另一类为选择性抑制剂，有一定的选择性。其中他莫昔芬（TAM，三苯氧胺）属于选择性激素受体调节剂，具有激动和拮抗的双重作用，是绝经前乳腺癌内分泌治疗的最传统药物之一，疗效肯定。国外有研究显示[5]，TAM 可以降低复发和死亡风险分别达47% 和26%。托瑞米芬（Toremifene）是新一代激素受体拮抗剂，也是三苯氧胺的衍生物，其疗效和副作用与三苯氧胺相似[6]，临床上可以替代三苯氧胺。甲地孕酮(Megestrol)属于17α-羟孕酮类衍生物，有明显抗雌激素作用，对激素依赖性肿瘤有明显抑制作用，其疗效较前两者稍逊色，疗效与ER 和PR 表达强度呈正比，总体有效率可达5O%[7]左右。氟维司群是近年来最新一类雌激素受体拮抗剂，它可以与雌激素受体竞争性结合，还可阻滞受体和雌激素的结合，降低ER 浓度而损害肿瘤细胞，大量临床研究[8]证实它的疗效较他莫昔芬高，而副作用却远比他莫昔芬小，已在临床广泛使用。

3.2 促黄体(生成)激素-促黄体激素释放素(LH-RH)类似物

戈舍瑞林（Goserelin）是一种合成的、促黄体生成素释放激素的类似物，可有效抑制垂体的促黄体生成激素的分泌，从而降低男性的血清睾酮和女性的血清雌二醇。同时戈舍瑞林对卵巢还有一定的保护作用[9]。戈舍瑞林是临床广泛应用绝经前女性的LHRH类似物。有研究显示[10]，对于绝经前乳腺癌，在原有内分泌药物治疗的基础上，再联合戈舍瑞林卵巢去势治疗，可以明显降低复发转移率，提高无病生存率。

3.3 芳香化酶抑制剂（AI 类）

芳香化酶(aromatase，CYP19) 是细胞色素P450 酶系中的一种，可以催化雄烯二酮、睾酮脱去19 位碳并使A 环芳构化，分别形成雌二醇和雌酮，它是雌激素生物合成的限速酶，也是作用于雌激素生物合成的最后一步。芳香化酶抑制剂可分为甾体类和非甾体类。非甾体类包括阿那曲唑、来曲唑，而甾体类包括依西美坦。

3.3.1 甾体类

依西美坦的化学名称为 1，4- 二烯-3，17- 二酮-6- 亚甲基雄烷或6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，是一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，与芳香化酶自然底物雄烯二酮的化学结构基本相似，该药可以与该酶的活性位点不可逆性结合，从而使其酶活性丧失，该作用也称自毁性抑制，可明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，属于第二代甾体类芳香酶抑制剂，临床上适用于绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者。有研究显示[11]，依西美坦与他莫昔芬相比，依西美坦能够显著降低复发和远处转移的风险，且显著提高无病生存率。

3.3.2 非甾体类

非甾体类药物包括来曲唑（芙瑞）、阿那曲唑（瑞宁得）。①来曲唑（Letrozole），别名芙瑞，是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，通过对芳香化酶的抑制作用，使血浆中雌激素含量下降，使雌激素对肿瘤生长的刺激作用明显减小，从而达到抑制肿瘤的效果。有研究显示[12]，在绝经后乳腺癌内分泌治疗中，来曲唑效果优于他莫昔芬，同时该药物的选择性较高，不会对患者的糖皮质激素造成不良的影响，但长期使用会增加骨质疏松的风险。②阿那曲唑化学名称为α，α，α′，α′-四甲基-5-（1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基）-1，3-苯二乙腈，为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，具有效力强和选择性高等特点，在绝经后患者中，能够明显阻断其肾上腺中产生的雄烯二酮转化为雌激素，从而下调血浆中雌激素含量，产生抗肿瘤效果，但对肾上腺皮质类固醇或醛固酮生成的影响甚微。多项研究显示，阿那曲唑与来曲唑疗效相似，但与他莫西芬比优效性明显。在ATAC 研究中，与他莫昔芬相比，阿那曲唑能显著延长患者DFS 的至复发时间，减少远处转移的发生率。

4 选择内分泌治疗药物的策略

根据美国NCCN 指南推荐，绝经前乳腺癌患者内分泌治疗可选择单药他莫昔芬(TAM)/托瑞米芬，或者TAM 联合戈舍瑞林，或者AI 类联合戈舍瑞林。对于绝经后乳腺癌患者，可选择他莫西芬(TAM)、芳香化酶抑制剂(AI 类)、氟维司群等。对于不确定是否绝经者（绝经过渡期）， 建议TAM 序贯AI 类治疗的方法。

4.1 绝经前

绝经前患者体内雌激素主要来源于卵巢分泌，并受下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈调节，对于绝经前患者应选择抗ER/PR 类药物。根据最新版美国乳腺癌NCCN 指南，绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗，首选推荐使用五年他莫昔芬联合或不联合戈舍瑞林(OFS)卵巢去势，Ⅰ级证据；如治疗后达到绝经水平，则可改为五年芳香化酶抑制剂(AI 类)内分泌治疗，或者继续再使用五年他莫昔芬治疗，共完成10 年内分泌治疗；如治疗后仍未绝经，可停止TAM 内分泌治疗或考虑再延长五年他莫昔芬治疗，共计10 年。同时St Gallen 共识也指出，根据SOFT 和TEXT 研究结果，他莫昔芬联合卵巢去势是绝经前乳腺癌患者的标准内分泌治疗，对于高危患者，也可考虑使用香化酶抑制剂联合卵巢去势治疗。

4.2 绝经后

绝经之后，女性体内的雌激素主要来自卵巢以外的肾上腺分泌出的雄激素进行转化而来，其主要的转化部位是肝脏、脂肪组织和肾脏等等。因此对于绝经后患者应主要选择香化酶抑制剂，但也可选择抗ER/PR 类药物。尽管他莫昔芬均可以用于绝经前和绝经后的乳腺癌患者，但芳香化酶抑制剂只能用于绝经后患者，不能用于绝经前患者。大量研究结果证实，对于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，无论在内分泌起始治疗、序贯治疗、转换治疗或后续强化治疗中，均显示出芳香化酶抑制剂在疗效及耐受性方面均明显优于他莫昔芬，芳香化酶抑制剂可以明显降低复发风险，包括同侧复发、对侧乳腺癌和远处转移的风险，在副作用中，AI 类出现血栓事件和子宫内膜事件的发生率较TAM 低，但骨质疏松事件发生率要高于他莫昔芬。而2019 版CSCO BC 诊疗指南指出：对于未经内分泌治疗的患者，Ⅰ级推荐氟维司群，Ⅱ级推荐AI 联合CDK4/6 抑制剂（1A 级）；对于TAM 治疗失败的患者，Ⅰ级推荐氟维司群，Ⅱ级推荐AI 联合CDK4/6 抑制剂（1A 级）；对于AI 治疗失败的患者，Ⅱ级推荐氟维司群+CDK4/6 抑制剂（1A 级），Ⅲ级推荐甾体类AI+依维莫司（限非甾体AI 治疗失败患者）。

总之，随着内分泌治疗各项研究的不断发展，以及各种新药的研发，内分泌治疗将更加规范，疗效更加明显，各种副作用也必将明显减少，将会给更多乳腺癌患者受益 。