氯吡格雷慢代谢型患者使用替格瑞洛致呼吸困难1例的病例分析

贾全娥，武东

(阜阳市人民医院药剂科,安徽 阜阳)

0 引言

目前，阿司匹林联合氯吡格雷是急性冠状动脉综合征(ACS)患者抗血小板的经典治疗方案[1]。然而在常规治疗中有4%-30%患者对氯吡格雷反应低下或无反应，称氯吡格雷抵抗，此可能与肝脏CYP2C19酶基因多态性相关[2]。替格瑞洛为新型的抗血小板药物，具有起效快速和作用可逆的特点，与氯吡格雷相比，均可显著降低ACS患者心血管事件，且未见出血风险增加，但该药可使部分患者出现呼吸困难与心动过缓，在临床上应引起重视。本文通过对1例氯吡格雷慢代谢型患者使用替格瑞洛后致呼吸困难的病例进行分析，旨在探讨此类患者的抗血小板药物治疗选择，提高临床合理用药水平。

1 病史摘要：

患者，男，53岁，100kg，于 2019年6月 3日以“突发胸痛4天”收治入院。患者4天前晚上约20：00饮酒后突然出现胸骨后刺痛，疼痛时伴有满头大汗、恶心等症状，持续约20-30分钟，患者胸痛症状自行好转，急诊行心电图提示多导联T波倒置，胸部导联ST段压低明显，肌酸激酶、肌钙蛋白明显升高。入院诊断为：冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性非ST段抬高型心肌梗死、高血压病。查体：心律齐，心率65次/分左右，血压125/73mmHg，其他无特殊。

入院第1天予以口服阿司匹林肠溶片0.1g+硫酸氢氯吡格雷片75mg双联抗血小板治疗。入院第4天行冠状动脉造影术+PCI术，于LAD-D1分叉靶变处植入2枚国产药物支架。入院第5天，CYP2C19基因检测结果为CYP2C19×2/×2型，慢代谢。因此，予以停用氯吡格雷，换用替格瑞洛片90mg po bid治疗。入院第6天，患者出现胸闷气促，表现为阵发性呼吸困难，医生考虑可能与替格瑞洛的使用相关，将用药方案换为氯吡格雷125mg po qd。临床药师分析认为，该患者基因检测为CYP2C19×2/×2型。氯吡格雷治疗后存在抵抗，使用氯吡格雷存在支架内再狭窄风险，而替格瑞洛引起的呼吸困难多可耐受，持续时间短，建议继续使用替格瑞洛(90mg po bid)抗血小板治疗，同时予以二羟丙茶碱片0.1g po tid改善症状。医师采纳建议。患者继续服用替格瑞洛2d后，呼吸困难症状缓解，且未出现支架内再狭窄、心肌梗死、胃肠道出血等不良反应事件。

2 讨论与分析

2.1 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗

ACS是临床心血管危重症，阿司匹林和P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷、替格瑞洛等)双联抗血小板治疗是预防和治疗ACS的基石。氯吡格雷为前体药物，经小肠吸收后约85%～90%直接被酯化为无活性产物，仅10%～15%通过CYP450酶代谢为活性产物，故氯吡格雷吸收、代谢和发挥生物活性整个过程中遗传基因多态性可影响药动学和药效学[3]。研究证实，CYP2C9、CYP2C19、P2Y12等受体基因多态性与氯吡格雷的反应性有关[4]。其中，CYP2C19基因多态性被认为是PCI术后支架内再狭窄的独立风险因素。

患者CYP2C19基因型为×2/×2型，属CYP2C19功能缺失型(细分为氯吡格雷慢代谢型)。MEGA等[5]研究发现，在服用氯吡格雷治疗的健康受试者中，CYP2C19功能缺失型基因携带者较无携带者血浆氯吡格雷活性代谢产物减少32.4%。最近一项[6]涉及9个研究9685例患者的荟萃分析显示，与非携带者相比，携带1个和2个CYP2C19功能缺失等位基因患者出现心血管死亡、心肌梗死或缺血性中风的风险增高55%和76%。此外，与非携带者相比，携带1个和2个CYP2C19功能缺失等位基因患者出现支架血栓的风险增加2.67和3.97倍。荟萃分析表明CYP2C19基因型对PCI术后用氯吡格雷治疗的亚洲人群出现不良心脏反应有更大影响。因此，对于携带CYP2C19×2功能缺失等位基因的患者，特别是慢代谢型患者，建议换用新型P2Y12受体抑制剂(替格瑞洛、普拉格雷)或三联(阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑)抗血小板方案。

2.2 替格瑞洛的不良反应

替格瑞洛为新型P2Y12受体抑制剂，具有抗血小板作用强、代谢酶依赖性低、出血风险小等特点，已成为ACS一线推荐药物。但部分患者可出现呼吸困难等不良反应，一定程度上限制了其临床应用。替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须代谢激活，药物本身及其代谢产物均有活性，可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受CYP2C19基因多态性的影响，可作为氯吡格雷抵抗患者的替代药物，但有引起呼吸困难的不良反应。据临床报道，替格瑞洛导致的呼吸困难多程度较轻，持续时间较短(时间＜ 1周)，对原发病影响较小。PLATO研究[2]中仅有0.9%患者因呼吸困难中断替格瑞洛治疗。目前认为，呼吸困难与替格瑞洛抑制红细胞再摄取腺苷，使得体内腺苷浓度升高有关[7]。基于此机制，对于轻度呼吸困难者可尝试给予茶碱类药物改善呼吸困难症状。本文中，结合患者缺血事件发生风险及替格瑞洛不良反应的影响，临床药师建议继续使用替格瑞洛90mg po bid抗血小板治疗，同时加用二羟丙茶碱片0.1g po tid改善症状，并严密观察患者对不良反应的耐受情况。患者继续服用替格瑞洛2d后，呼吸困难症状缓解。住院期间未出现心血管不良事件，同时也未出现胃肠道出血、便血等不良反应事件。