血清Fetuin B水平与2型糖尿病周围神经病变的关系*

陈树鑫，宁 晔△，黄永洪，韩登科

(1.中山大学附属中山医院急救中心，广东中山 528403;2.中山市港口医院内科，广东中山 528447;3.中山大学附属中山医院检验医学中心，广东中山 528403)

糖尿病周围神经病变(DPN)是2型糖尿病(T2DM)重要的微血管并发症之一，也是T2DM患者主要的致残原因之一。DPN患者主要表现为肢端麻木、感觉减退，病情严重者会出现感染、坏疽、截肢甚至死亡[1]，给患者健康带来极大的威胁。目前研究认为，DPN的发病可能是由多元醇通路激活、代谢紊乱、微循环障碍、氧化应激等因素共同作用的结果，但具体作用机制仍不清楚[2]。50%以上DPN患者属于无症状DPN，早筛查和干预治疗可明显改善T2DM患者的神经并发症和预后[3]。胎球蛋白B(Fetuin B)是一种天然的内源性胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，与胰岛素抵抗、肥胖等糖脂代谢紊乱疾病的发生、发展密切相关[4]。另外，有研究发现Fetuin B也参与到动脉粥样硬化[5]、糖尿病肾病[6]等糖尿病慢性血管并发症中，因此推测，Fetuin B在DPN发生、发展中起到一定的作用。本研究通过分析DPN患者血清中Fetuin B的变化情况，旨在探讨Fetuin B能否成为DPN新的预测指标，为DPN的诊治和预后提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年7月至2019年3月，在中山大学附属中山医院内分泌专科住院治疗的46例T2DM患者作为T2DM组，36例DPN患者作为DPN组。T2DM组中男21例，女25例；年龄26～88岁，平均(60.16±16.75)岁；病史1周至30年。DPN组中男14例，女22例；年龄41～87岁，平均(64.40±16.81)岁；病史2～22年。选取同时期体检健康者45例作为对照组，其中男14例，女31例；年龄32～82岁，平均(46.50±16.27)岁。3组人群年龄、性别、体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。T2DM患者均符合T2DM诊断标准[7]，DPN患者符合DPN的诊断标准[8]，所有研究对象均签署知情同意书并且经过医院伦理委员会审批。糖尿病诊断标准是依据2014年美国糖尿病协会的糖尿病指南诊断标准：患者糖化血红蛋白≥6.5%，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L，即可诊断。DPN诊断标准是根据2017年中国T2DM治疗指南的诊断标准：(1)诊断T2DM者；(2)诊断T2DM时或后出现神经病变者；(3)临床症状有疼痛、麻木、感觉异常，5项检查中有一项异常者(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉和温度觉)；(4)无临床症状者，5项检查中任2项异常者。排除标准：其他原因引起的周围神经病变者、恶性肿瘤者、严重肝肾功能异常者、自身免疫性疾病者。用水银血压计检测研究对象的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)；测量研究对象的身高和体质量，计算体质量指数(BMI)。BMI=体质量/身高2(kg/m2)。

1.2仪器与试剂 检测生化指标采用罗氏的Cobas8000全自动生化分析仪，试剂、校准品和质控品均来自瑞士罗氏公司，尿素氮(BUN)检测试剂盒的批号为449810，尿酸(UA)检测试剂盒的批号为435392，三酰甘油(TG)检测试剂盒的批号为438809，总胆固醇(TC)检测试剂盒的批号为480324，高密度脂蛋白(HDL)检测试剂盒的批号为384041，低密度脂蛋白(LDL)检测试剂盒的批号为372984，同型半胱氨酸(Hcy)检测试剂盒的批号为2019120202，检测血清Fetuin B试剂盒来自中国上海江莱生物公司，批号为JL31327。

1.3方法 采集研究对象静脉血3 mL，用化学发光法检测血清中BUN、UA、TC、TG、HDL、LDL、Hcy水平；采集研究对象静脉血3 mL，分离血清后，置于-70 ℃冰箱中保存备用，用酶联免疫法检测Fetuin B时，严格按照厂家的说明书进行操作。

2 结 果

2.13组研究对象一般临床资料比较 3组研究对象的Fetuin B、BMI、SBP、DBP、BUN、TC、TG、HDL、LDL、UA、Hcy水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。DPN组的Fetuin B水平高于T2DM组和对照组，T2DM组的Fetuin B水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。DPN组、T2DM组的Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组研究对象一般临床资料比较

组别nFetuin B[M(P25～P75),ng/mL]BMI[M(P25～P75),kg/m2]DBP[M(P25～P75),mm Hg]BUN[M(P25～P75),μmol/L]对照组458.555(6.776～11.028)23.110(21.328～24.191)109.500(105.280～114.750)4.180(3.730～4.960)T2DM组469.087(4.714～57.348)a24.496(22.489～27.023)a150.000(136.250～163.750)a6.305(4.300～7.813)aDPN组3646.823(9.375～71.108)ab24.610(22.156～27.259)a137.000(124.00～168.50)a5.930(4.965～8.740)aχ219.88011.41028.63830.169P<0.0010.003<0.001<0.001

组别nUA[M(P25～P75),μmol/L]TC[M(P25～P75),mmol/L]TG[M(P25～P75),mmol/L]Hcy[M(P25～P75),μmol/L]对照组45315.500(238.000～415.000)4.470(4.160～4.805)0.995(0.678～1.305)8.000(6.825～9.125)T2DM组46331.000(279.780～437.000)4.940(3.910～5.490)1.630(0.960～2.040)a11.200(9.800～13.250)aDPN组36417.000(306.000～502.000)4.870(4.150～5.890)a1.830(2.800～1.080)ab10.500(9.150～12.500)aχ28.1036.68224.39224.78P0.0170.035<0.001 <0.001

2.2DPN的二元Logistic回归分析 Fetuin B、TC、HDL和Hcy是影响DPN的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 DPN的二元Logistic回归分析

2.3相关指标对DPN的预测价值分析 将DPN组作为研究对象，建立ROC曲线分析模型，见图1。ROC曲线结果显示，Fetuin B在19.639 ng/mL时，AUC为0.967，灵敏度为0.933，特异度为0.977。Hcy在9.550 μmol/L时，AUC为0.854，灵敏度为0.667，特异度为0.977。见表3。

图1 相关指标对DPN预测价值的ROC曲线

表3 DPN患者Fetuin B的ROC曲线分析结果

3 讨 论

T2DM是以胰岛素抵抗为特征的一类代谢性疾病，长期的高糖毒性导致各种慢性并发症发生，DPN是T2DM常见的慢性微血管并发症之一，严重影响患者的生活质量。DPN是患者出现自主神经、感觉神经和运动神经等周围神经功能障碍，表现为疼痛感、灼烧感和麻木感等异常感觉。目前，临床上以控制血糖、血脂和血压等治疗为主，但是仍然有部分血糖、血脂和血压控制理想的T2DM患者，随着病情发展，仍然会发生周围神经病变，若治疗不及时或治疗不当，患者极有可能出现全身神经损伤甚至坏死，致残率高，因此，选择理想的早期筛查指标，对早诊断、早治疗、促进良好预后具有重要意义。

T2DM患者长期处于高血糖状态，细胞内堆积大量的山梨醇，神经组织减少对肌醇的摄取，同时，钠-钾ATP酶活性降低，引起神经细胞变性、肿胀，加上血管内脂类大量沉积，血管基底膜增厚，神经传导减慢，导致周围神经微血管发生病变。此外，DPN血管基底膜增厚，使血管管腔变窄，血流减慢，致使神经缺血、缺氧加重，形成恶性循环[9-10]。Hcy是一种反应性微血管损伤性的氨基酸，通过氧化应激反应、一氧化氮途径和动脉粥样硬化病变对微血管内皮细胞造成损伤，加重神经病变。本研究结果显示，DPN组Hcy水平高于T2DM组和对照组，随着DPN病情发展，Hcy水平呈逐渐升高的趋势，这与罗一青等[11]研究结果相一致。本研究二元Logistic回归分析结果显示，Hcy是DPN的独立危险因素，这与杨毅等[12]研究结果中，Hcy与胰岛素水平呈负相关，与神经传导异常相关相似。因此，随着血清Hcy水平的升高，DPN的发生率也会逐渐升高。研究表明，糖脂代谢异常共同造成周围神经功能障碍[12-13]。本研究结果显示，DPN组HDL水平低于T2DM组和对照组，且HDL是DPN的独立危险因素，在DPN诊断中有一定的诊断意义，这与以往研究结果相一致[14-16]。目前，有研究表明，高尿酸血症会使T2DM患者周围神经损伤，DPN组UA水平高于非DPN组[16]，但是本研究结果得出不一致的结果，可能是由于本研究对象不同，研究对象的年龄和病史跨度较大导致。

Fetuin B是胎球蛋白家族中第二位被发现的成员，与代谢综合征遗传易感基因具有相同位点，在T2DM及其并发症中起到重要的调节作用。本研究结果显示，DPN组血清Fetuin B水平高于T2DM组和对照组，随着DPN病情发展，血清Fetuin B水平呈逐渐升高的趋势。另外，本研究结果发现，血清Fetuin B是DPN的独立危险因素，ROC曲线分析结果显示，血清Fetuin B在DPN诊断价值较高，这与LI等[4]的研究结果相似。LI等[4]研究结果提示，血清Fetuin B水平升高，T2DM患者动脉粥样硬化的发生率也升高。KRALISCH等[17]发现，糖尿病肾病患者血清Fetuin B水平高于对照组，而T2DM肾衰竭患者血清Fetuin B水平高于非T2DM肾衰竭患者。因此，血清Fetuin B水平升高，可促进T2DM患者发生周围神经病变。

4 结 论

Fetuin B在DPN的发生、发展过程中起到一定的作用，检测血清中Fetuin B水平变化情况，对DPN患者早诊断、早治疗有着重要的临床意义。由于本研究对象数量不大，为单中心的临床研究，并且没有从具体病理生理机制做进一步研究，接下来，需结合基础实验研究、大规模临床试验，进一步阐明Fetuin B在DPN的作用机制。