吉非替尼联合化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性分析*

李 慧，李 伟，王淑英

(1.湖北省天门市第一医院检验科，湖北天门 431700;2.解放军医学院临床检验诊断系，北京 100853)

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80%，具有较高病死率，患者预后大多较差，5年生存率不到15%，多数NSCLC患者确诊时已处于晚期，错过最佳手术时机[1]。研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)途径在NSCLC细胞增殖中发挥重要作用，而EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)能够有效阻断EGFR途径，EGFR-TKI治疗如今已成为治疗NSCLC的重要方式[2]。既往文献报道，EGFR-TKI展现出一定应用前景[3]，治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者具有明显一线治疗优势，但部分患者经9～13个月治疗后疾病会出现进展，并获得耐药性[4]。传统观念认为，肿瘤进展时应停止当前治疗并尝试运用之前的治疗方案，但对于靶向治疗可能不太适用，有研究结果显示获得EGFR耐药性患者停用EGFR-TKI，疾病进展加速[5]。为延缓EGFR-TKI耐药时间，提高其一线治疗效果，本研究通过回顾性分析比较EGFR-TKI联合化疗与EGFR-TKI单药治疗EGFR突变阳性晚期NSCLS患者的疗效性及安全性，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析湖北省天门市第一医院2017年1月至2019年1月收治的200例NSCLC患者，纳入标准：符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》中相关诊断标准[6]；病理检查证实为晚期NSCLC，且均为腺癌；基因检测证实为EGFR突变阳性；临床分期ⅢB～Ⅳ期；肿瘤体力状况评分(ECOG) ≤3分[7]；一线治疗方案为EGFR-TKI联合化疗或单独EGFR-TKI治疗；具备可测量病灶；病历资料及随访资料完整。排除标准：其他恶性肿瘤；接受其他抗癌治疗；典型的间质肺炎；化疗禁忌证者；本研究药物禁忌证者；自身免疫疾病；全身性严重疾病；妊娠期或哺乳期；精神疾患；中枢神经系统转移或脊髓压迫；未完成随访。本研究通过湖北省天门市第一医院医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

所有入组研究对象根据不同治疗方法分为联合组和单药组，联合组110例，男72例，女38例；原发部位：左肺52例，右肺58例；临床分期：ⅢB期53例，Ⅳ期57例。单药组90例，男63例，女27例；原发部位：左肺43例，右肺47例；临床分期：ⅢB期45例，Ⅳ期45例。两组性别、年龄、原发部位及临床分期等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 单药组患者予以一线EGFR-TKI治疗，予以吉非替尼(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20180014，0.25 g)口服0.25 g/d，连续服用3个月。联合组患者在此基础上予以化疗，培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注1 h，21 d为1个周期，连续化疗3个周期；患者予以培美曲塞化疗前1周开始口服叶酸，0.4 mg/d，口服至化疗结束后3周；患者化疗前1 d开始口服地塞米松，4 毫克/次，2 次/天，连续服用3 d。

1.3观察指标

1.3.1疗效标准 根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)[8]，以肿瘤2个垂直直径乘积变化评估疗效，完全缓解：CT、MRI等影像学结果未见肿瘤或仅观察到条索状影；部分缓解：影像学结果显示肿瘤明显缩小，肿瘤垂直直径乘积减少≥30%；稳定：影像学结果无明显变化，肿瘤垂直直径乘积减少<30%；进展：影像学结果显示有新肿瘤灶出现。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.3.2血清肿瘤标志物 治疗前及治疗3个月后，两组患者均行外周静脉采血3～5 mL，以3 000 r/min(离心半径15 cm)离心15 min后收集血清，于-20 ℃低温保存，采用酶联免疫吸附试验检测癌胚抗原(CEA)、神经元特异烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CY-FRA21-1)水平。CEA在雅培全自动免疫分析仪I4000SR上进行检测，试剂批号为04478FN00，NSE在罗氏全自动化学发光仪cobas e601上进行检测，试剂批号为00322048。CY-FRA21-1在深圳迈瑞全自动化学发光仪CL6000i检测，试剂批号为20190901。

1.3.3随访 治疗结束后进行为期1年的随访，每月进行1次，采用电话随访、门诊随访或走访的形式，以胸片、肺部CT、MRI、肝肾功能、肿瘤标志物及远处转移等检查结果并结合患者症状表现评估疗效。以患者死亡或随访截止时间为随访终点，比较两组半年及1年生存率。

1.3.4不良反应 根据美国肿瘤放射治疗协作组放射损伤分级标准及血液学毒性标准进行评定[9]，将不良反应分为0～4级，均以患者不良反应最严重的一次为准，比较两组不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 联合组总有效率(74.55%)，明显高于对照组(57.78%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组CEA、NSE、CY-FRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CEA、NSE、CY-FRA21-1水平较同组治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，且联合组CEA、NSE、CY-FRA21-1水平明显低于单药组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物水平比较

2.3两组随访结果比较 联合组半年及1年生存率分别为86.36%和52.73%，单药组半年及1年生存率分别为84.44%和47.78%，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组随访结果比较

2.4两组不良反应比较 两组皮疹、腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制、肝肾损伤等3级以上不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较

3 讨 论

本研究通过回顾性分析200例NSCLC患者的临床资料和1年随访资料发现，吉非替尼联合化疗可以明显提高EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗疗效，并可改善患者血清肿瘤标志物NSE、CY-FRA21-1及CEA的水平，1年的随访中显示出较好的安全性。但1年随访未发现联合方案较单药治疗可进一步提高生存率。

NSCLC是常见恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，以放、化疗为主的综合治疗是临床主要治疗手段，近几年分子靶向药物为晚期肺癌的治疗提供了新的选择[10-11]。对于具有敏感性驱动基因突变如EGFR突变的NSCLC，采用分子靶向治疗后显示出高达70%的临床有效性[12-13]。然而，后期很多患者发生耐药，中位耐药时间为9～13个月，其机制较为复杂。近几年，研究者逐渐重视分子靶向药物联合传统化疗对这类患者的临床效果[14]。

EGFR是一种多功能糖蛋白，广泛分布于各组织细胞膜上，在驱动肺癌发生、发展过程中具有重要作用。EGFR-TKI是最先被成功开发为靶向抗肿瘤的药物之一，能够选择性作用于肿瘤细胞的受体包内区，竞争性结合ATP，抑制EGFR自身磷酸化，阻止细胞内一系列肿瘤形成、增殖、凋亡等相关信号传导，从而抑制肿瘤增殖、转移、侵袭[15]。该类药物生物利用度高、耐受性好、选择性强、不良反应轻，EGFR突变阳性晚期NSCLC患者使用该药的治疗效果明显，且不会出现化疗药物所致的骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应，是针对晚期NSCLC患者的治疗新手段，但多数患者经该药治疗有效后均会出现病情进展，即出现获得性耐药[16-17]。吉非替尼是EGFR-TKI代表性药物，近几年被广泛应用于临床。本研究结果显示，晚期NSCLC患者予以EGFR-TKI联合化疗治疗，总有效率为74.55%，表明采用EGFR-TKI联合化疗治疗对提高患者的临床疗效有一定的作用。

NES分布于神经元及神经内分泌细胞，是NSCLC中最具有价值的血清肿瘤标志物，其能代表患者体内的肿瘤负荷量，因此在肿瘤的诊断、病情监测及治疗疗效方面有较高的临床价值。CEA是一种酸性糖蛋白，属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。有研究证实CEA在肺癌中的表达明显，并与肿瘤的复发相关[18]。CY-FRA21-1是细胞角蛋白的一个酸性多肽，由上皮起源的肿瘤细胞降解释放，NSCLC患者血清中CY-FRA21-1水平明显高于健康人[19]。有研究表明，CY-FRA21-1可预测晚期NSCLC患者化疗反应及预后情况[20-21]，这些指标在体循环中持续存在甚至维持高水平则提示肿瘤的存在或进展。本研究结果显示，治疗后两组NSE、CY-FRA21-1及CEA水平均下降，且联合组较单药组改善幅度更加明显，提示吉非替尼联合化疗能够有效降低EGFR突变阳性晚期NSCLC患者血清肿瘤标志物水平，控制肿瘤进展效果更加显著。田春艳等[22]研究了吉非替尼联合吉西他滨和顺铂化疗方案治疗晚期NSCLC患者的临床疗效及对血清标志物的影响，结果显示吉非替尼联合化疗治疗能够明显降低患者血清肿瘤标志物水平，抑制肿瘤细胞的转移和增殖，本研究与此结果一致。

通过为期1年的随访，联合组半年及1年生存率分别为86.36%和52.73%，单药组半年及1年生存率分别为84.44%和47.78%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，与周欣等[23]研究结果不一致，他们发现EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR突变阳性NSCLC患者，无进展生存时间明显延长。这可能与患者样本量不同，个体间的差异，以及随访时间的长短有关。本研究随访中NSCLC患者主要的不良反应表现为皮疹、胃肠道反应等，与既往研究报道基本一致[24]，其余还有骨髓抑制、肝肾损伤等，两组3级以上不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的耐受性好，未明显增加不良反应的发生，为机体状况差、年龄大的晚期患者提供了治疗依据。

4 结 论

综上所述，相较于吉非替尼单药，联合化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者能够明显提高临床疗效，降低血清肿瘤标志物水平，且耐受性好，不会明显增加不良反应的发生。本研究的不足之处在于单中心、样本量较少，还需多中心、大样本量的研究进一步证实。此外，还需适当延长随访时间，观察联合方案对患者长期生存的影响。