基于平调阴阳理论防治糖皮质激素性骨质疏松症

张惜燕 邢玉瑞 胡勇

陕西中医药大学， 陕西 咸阳 712046

糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid osteoporosis，GIOP)是临床最常见的继发性骨质疏松症。2017年美国风湿病协会GIOP预防与治疗指南[1]指出，在糖皮质激素(glucocorticoid，GC)治疗前的3～6个月内骨量丢失的风险最高，而激素用量增加，骨折风险同时增加。由于GIOP具有自身的生理、病理特点，发病机制复杂，因此，要在不停用激素的前提下防治GIOP是目前治疗的难点。指南建议应对长期服用糖皮质激素的患者进行骨质疏松症(osteoporosis, OP)的预防治疗，主要药物如双膦酸盐，特立帕肽等，均为经典的抗骨质疏松类药物。此类药物并非特异性针对GIOP，具有自身局限性。中医药具有整体调节、副作用小等特点，近年研究结果表明其在GIOP的防治过程中发挥着重要作用。探索GIOP的中医病因病机并寻找新的治疗靶点，对改善GIOP患者的骨质、提高生活质量具有重大意义。

1 机体阴阳失衡是GIOP发生的根本原因

长期应用外源性糖皮质激素是引发GIOP的主要原因。GC会通过负反馈导致机体内肾上腺自身分泌减少，造成下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)功能紊乱。一方面外源性超生理剂量的GC会引起机体糖类、脂肪、蛋白质等营养物质及水盐代谢紊乱，抑制生长发育；另一方面，GC刺激抗炎性细胞因子产生，抑制促炎性细胞因子释放，从而抑制免疫活性及代谢过剩[2]。中医学认为，长期应用GC，内源性激素分泌不足，少火衰减，元阳不足；外源性激素辛甘纯阳，犹如壮火，壮火既可食气又可散气。即生理剂量的GC可发挥“少火生气”的作用，促使人体阳气外出维持人体生理功能；当外源性激素过量时，GC则为“药邪”，阳胜耗阴，故大剂量激素冲击阶段常见阴虚火旺证；激素撤减时，阴虚已甚，阴损及阳，阳气生化不足，形成以阴虚为主的阴阳两虚证；激素撤减维持时，外源内源性激素均减少，肾阳不得助养，常见阴阳两虚证以阳虚为主甚至纯阳虚证[3]。又有学者认为，壮火食气，气虚贯穿激素应用始终，壮火耗伤阴津，亦加重肾阴亏虚，故长期大量应用外源性GC易致气阴两虚，而激素减量阶段常见气虚及阴阳两虚[4]。可见，糖皮质激素造成的机体阴阳失衡是继发病证发生的根本原因。

2 肾阴阳失衡贯穿GIOP全过程

在机体阴阳失调的基础上，GIOP的发生发展具有自身的特点和规律，大致可概括为：以肾为本、阶段变化、复合影响。

2.1 肾阴阳失衡是GIOP的核心病机

中医认为“肾藏精，主骨生髓”，现代对“GIOP以肾虚为发病之本”的认识基本统一，但临床对肾虚的具体认识有所不同。部分学者[5]以“肾气热则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”为依据，结合GC激发阳气、耗伤阴精的生理病理作用，认为GIOP以肾阴虚内热为主要病机。亦有学者认为GIOP主要是由于大剂量GC导致人体肾精亏虚无以充实骨骼，骨失濡养所致。如郭建博[6]提出GIOP发病之根本在于阴阳精血俱亏，人体各脏腑形体官窍不能得之濡养和滋润，其病机总属肝肾亏虚，阴虚血少，治疗采用龟鹿二仙胶温肾壮阳、补益精血。崔健超等[7]研究发现，因为长期应用GC伤及肾阳，导致水液代谢失调，机体水肿，多见向心性肥胖等症，故GIOP临床以肾阳虚证患者较多。出现各种不同认识的主要原因是应用GC引起骨质疏松症是一个长期的过程，在此过程中，GC对机体的作用随着激素用量、时间、方案等的不同而有所差异，必然导致骨质疏松症的病理机制相应改变。然而无论是肾精、肾阴、肾阳的亏虚，此过程总体表现为肾阴阳失衡。

2.2 肾阴阳失衡体现为动态演变过程

诸学者将此过程中GIOP的病机演变规律按照不同阶段进行总结。多数学者[8-9]认同，大量使用GC，机体阳气亢盛，耗伤阴液，而致阳亢阴虚；GC撤退时，体内元阳过度消耗，外源之阳衰退，可致肾阳亏虚，阳虚阴耗，进一步影响肾之阴阳平衡，肾主骨生髓之功失常，发为GIOP。徐经新[10]提出GIOP的发生与肾虚髓亏、脾失健运及瘀血三个因素密切相关，最初应用GC时，纯阳之品耗伤阴液，阴虚阳亢，出现阴虚火旺证；GC减量期，激素的助阳作用减弱，体内阳气不足，则出现脾肾阳虚证；随着GC进一步减少，阳气虚损，脉道失于温煦，气虚运血无力，阴津亏损，气血生化乏源，血行不畅，而出现血瘀证；GC减至少量或停用后，阴虚己甚、阳气化生不足，出现阴阳两虚证。姚曼等[11]将GIOP分为阴虚火旺、阴阳两虚、脾肾阳虚等证型，认为GC治疗的早期，肾上腺皮质功能亢进，阳热之气偏旺，耗伤阴液，阴不制阳而成阴虚火旺之证；长时间使用GC，阳亢阴亏，阴损及阳，终致阴阳两虚；当小剂量维持或激素撤退期，肾阳虚损，不能温养后天，则脾阳不足而成脾肾阳虚证，若阳虚气化不及，则见气阳两虚。可见，对于长时间大剂量使用GC所致的GIOP，其在体内的中医病机演变大致遵循“肾阴虚-肾阳虚-肾阴阳两虚”的规律。

2.3 肾阴阳失衡导致病机复杂化

在GIOP的病理演变过程中，肾阴阳失衡可影响机体气血津液运行输布而产生一系列的阴阳虚实变化，从而表现出GIOP多方面、多层次的复合病机。

2.3.1肾阴阳失衡与肝脾失调：宋光明等[12]提出药用GC引发GIOP，肾精亏虚、骨髓失养是基本病机；脾胃亏虚、失于濡养是关键病机；肝失疏泄、肝郁血虚、运动失司是重要病机。冷冬月等[13]提出GIOP以肾虚为本，而肝肾同源，若肝血衰，则肾精亏，骨髓生化不足，不能滋养骨骼，久则发病，故本病病机为肝肾亏虚，津血失畅、瘀血阻络，治以滋阴补肾、散结通络。洪郭驹等[14]认为长期大量的GC可形成“肾虚脾虚”机体内环境，从而导致肾虚兼湿邪内阻，形成GIOP，针对GC导致的骨代谢紊乱副作用提出“补肾祛湿法”。肾中精气是人体生命活动之本，故肾虚日久，不仅出现肾本身的阴阳失调的病理变化，同时进一步影响肝、脾，出现肾虚→肝阴血虚/脾胃虚弱的病理变化。

2.3.2肾阴阳失衡与湿热瘀邪：刘芳等[15]提出，慢性肾脏病患者肾体本虚，精气亏损，髓减骨枯，且肾虚及脾，精微不足，骨失所养，发为GIOP；气虚血行无力，精微不布，气血瘀滞，加重GIOP，故对其治疗应以壮骨益髓、补肾健脾、活血为主。杨延博[16]认为GIOP以肝肾不足为本，日久可兼见脾气不足等证，病程中常见痰、瘀、湿、热等病理因素相互作用，治以滋补肝肾，益气活血。徐宇等[17]提出，过度使用GC，阳亢火壮，耗伤精气，由于肾主骨，GC最易耗伤肾精、肾气形成骨痿；耗伤脾气则“脾不能为胃行其津液”，一则胃火上炎、消谷善饥，二则运化无力，内生痰瘀，阻滞经脉，则肢体酸痛乏力，形盛实虚。基于肾虚脾滞、湿瘀内阻的病机确立GIOP“补肾运脾，化瘀壮骨”的治疗大法。因此，由于肾阴阳失衡直接或间接生成湿、热、瘀血等病理产物，也是导致病情进展重要因素。

3 “平调阴阳”为GIOP的治疗大法

肾阴阳失衡引起脏腑功能紊乱，正虚邪实相互影响，终致脏腑亏虚，气血阻滞，骨骼失养是GIOP的病机关键，基于此确立“平调阴阳”的治疗大法。

3.1 病证结合以平调阴阳为核心

中医学治疗GIOP当首先明确其与OP的关系，以准确辨病。尽管文献和临床研究多将两者共同归属于“骨痿”“骨痹”范畴，但其病机并不完全一致。2015年《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》[18]指出OP的证候有肾阳亏虚证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、血瘀气滞证四种，而GIOP在临床的中医病机演变遵循“肾阴虚-肾阳虚-肾阴阳两虚”的规律，证型主要表现为阴虚火旺、脾肾阳虚、阴阳两虚、气虚血瘀、湿瘀阻滞等。故GIOP的治疗首先当以平调肾之阴阳为核心，以复肾藏精生髓主骨之功，可药用鹿角胶、熟地、淫羊藿等补益肾之精气血阴阳；同时依据GC在体内的作用阶段和当下病机变化特点，具体应用填精益髓、健脾益气、活血化瘀、清热祛湿等治法，虚则补之，实则泄之，补虚祛邪以平调一身之阴阳，常药用杜仲、黄芪、三七、陈皮、茯苓等。GIOP临床常虚多实少、虚重实轻，用药需仔细斟酌，谨防伤正，以平为期。针对GC在疾病治疗过程中的动态变化过程，中医学辨证论治更能把握症候和病机的联系，并随病机变化随时调整治法方药，体现平调阴阳是一个动态平衡的过程。基于平调阴阳理论防治GIOP的主要过程如图1所示。

图1 基于平调阴阳理论防治GIOPFig.1 Prevention and treatment of GIOP based on the theory of balancing Yin and Yang

3.2 治未病需调原发病之阴阳

糖皮质激素临床大量应用于非感染性炎症、自体免疫性疾病以及器官移植后抗排斥的治疗中。除糖皮质激素对骨造成的直接损害，慢性肾脏病、类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病等原发病对消化吸收、内分泌状态、患者活动性的影响可能是造成骨损伤的独立因素。既然原发病的治疗均使用糖皮质激素以激发机体阳气，故其本身可能就存在阳气亏虚、气化不足的阴阳失调的病理状态。此时当具体问题具体分析，在治疗GIOP的同时平调原发病之阴阳，针对原发病的病因病机协同作用，一方面有助于原发病的缓解；另一方面减少糖皮质激素的用量，有助于防止或延迟GIOP的发生，以发挥“治未病”的作用。

4 “平调阴阳”法防治GIOP的现代研究

糖皮质激素导致的机体营养物质或水盐代谢、激素水平失常所引起的骨重建失衡是GIOP发病的核心机制。近年越来越多的研究表明自噬与骨稳态具有相关性，参与调控各类型骨相关细胞的增殖及分化。韩愚弟[19]研究表明糖皮质激素可以诱导小鼠成骨细胞发生自噬，自噬水平在地塞米松作用48 h达到峰值，而后随着时间延长而下降，提高自噬可以保护成骨细胞。王龙[20]研究发现自噬能够维持BMSCs增殖活力并抑制高浓度糖皮质激素造成的凋亡，在糖皮质激素的刺激下保护细胞。而细胞自噬过程中，降解代谢产物(阴)与提供能量物质(阳)相互拮抗，共同维持细胞内稳态。此过程与中医阴阳的对立制约、互根互用内涵相似，是阴阳动态平衡的微观机制。生理状态下，阴阳均平，阴平阳秘；当细胞处于饥饿、缺氧等应激状态则激活自噬，受损的细胞器及错误折叠蛋白被消化降解，转化为能量物质，促进阴阳调和，保持微环境的动态平衡，以维持正常生命活动[21]。在GIOP的发生发展中，糖皮质激素诱导的细胞自噬导致阴虚阳亢或阳虚阴盛，是其发病的关键病因病机。GC使细胞自噬过强，代谢产物分解过多，机体表现为阳亢阴亏；当GC撤退，细胞自噬减弱，代谢产物过度积累，机体表现出阴盛或阴损及阳的阳虚的状态[22]。亦有研究[23]表明，以“阳中求阴”及“阴中求阳”立意的左归丸与右归丸治疗骨质疏松症的机制可能与骨髓间充质干细胞自噬相关。因此，在GIOP的动态发生发展过程中，以调整阴阳使细胞自噬维持在适度水平来防治GIOP是一个重要的思路。

5 小结

综上所述，GIOP的预防性治疗还未在临床中引起足够重视。长期或过量使用糖皮质激素造成的机体阴阳失衡是GIOP发病的根本原因，并贯穿于病变始终。依据阴阳失衡的核心病机以及病理变化的动态性和复合性，确立“平调阴阳”的治疗大法。现代医学基于“细胞自噬”与中医“阴阳理论”的相关性，为“平调阴阳”理论防治GIOP提供依据。“平调阴阳”法在GIOP防治过程中起着重要作用，据此防治GIOP有着巨大潜力，值得进一步深入研究。