慢性肾脏病患者骨密度与骨代谢生化指标的相关性分析

何舒宁 郝丽 张森

安徽医科大学第二附属医院，安徽 合肥 230601

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是全球性的健康问题。CKD患者早期常并发慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，不仅可引起肾性骨营养不良(renal osteodystrophy，ROD)，表现出骨痛、骨折等症状[1]，同时也会出现血管及软组织钙化。ROD患者会出现骨密度(bone mineral density，BMD)降低，导致骨折风险显著升高[2]。骨折不仅影响患者的生活质量，而且导致死亡风险的增加[3]。因此，早期评估CKD患者的骨骼健康非常重要。

对于ROD患者，临床上常规检测的骨代谢生化指标包括钙、磷及甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等。骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)是碱性磷酸酶同工酶的一个亚型，近年来，作为骨形成的标志物，对判断骨代谢的状态有重要的意义。在2017年更新的KDIGO指南[4]中，亦建议对其进行检测以评估CKD-MBD中的骨病。

目前，国内外对于BMD与骨代谢生化指标之间的相关性以及BMD对CKD-MBD早期评估的价值的临床研究仍较少。因此，本研究通过分析BMD在CKD患者中的变化规律，分析BMD与各骨代谢生化指标的相关性以及影响BMD的危险因素，来探讨BMD和骨代谢生化指标联合检测在早期评估和管理CKD-MBD中的价值，以期尽早干预并发症，提高患者生活质量，延长患者的生存寿命。

1 材料和方法

1.1 一般资料

选取2018年1月1日-2019年9月30日于安徽医科大学第二附属医院肾脏内科就诊的CKD3～5D期患者128例，年龄27～79岁，其中男性88例(68.75 %)，女性40例(31.25 %)。原发病中，慢性肾小球肾炎67例(52.34 %)，高血压肾损害21例(16.41 %)，糖尿病肾病13例(10.16 %)，梗阻性肾病10例(7.81 %)，多囊肾8例(6.25 %)，其他9例(7.03 %)。纳入标准：年龄≥18岁；CKD病史至少超过1年；血液透析(hemodialysis，HD)组透析时间大于等于3个月。排除标准：急性肾损伤；甲状旁腺手术史或骨折病史；合并恶性肿瘤；严重肝病史；严重免疫系统疾病史；长期应用激素者等。另选取15例健康人员作为对照组，年龄25～66岁，其中男性6例(40 %)，女性9例(60 %)。CKD组与对照组的性别和年龄差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1观察对象：收集所有入组人员的年龄、性别、身高、体重等，CKD组原发病、并发症及合并症情况，近期使用药物情况(如近期有无长期使用激素)，HD患者的透析龄、透析方式等情况，利用公式计算得出体质量指数(body mass index，BMI)。

1.2.2实验室指标检测：所有入组人员均于清晨空腹时抽取静脉血，利用全自动血细胞分析仪及全自动生化分析仪检测血肌酐(serum creatinine，SCr)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，ALB)、钙(calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)等指标，利用化学免疫发光法检测PTH。同时所有入组人员均留取0.5 mL的血清标本，置于- 80 ℃冰箱中保存待测。

1.2.3BALP检测：所有入组人员的血清标本收集完毕后，统一采用ELISA法检测血清BALP水平。

1.2.4BMD检测：利用双能X线吸收法(dual energy x-ray absorptiometry，DXA)检测所有入组人员的腰椎(L1～4)以及左髋关节BMD，单位以g/cm2表示。由同一技师、同一台仪器完成BMD的检测。

1.2.5分组方法：利用肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)简化公式计算得出估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，根据eGFR将CKD组分为CKD3期组、CKD4期组和CKD5期组，再根据是否透析分为CKD5期非透析(non dialysis，ND)组(CKD5ND组)和CKD5期HD组(CKD5HD组)。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 各组间各指标情况

2.1.1BMD状况：CKD3期组、CKD4期组、CKD5ND期组和CKD5HD期组的髋关节BMD均低于对照组，随着分期的进展，髋关节BMD不断降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。各组间腰椎BMD比较差异均不具有统计学意义(P均>0.05)。

2.1.2BALP、Ca、P和LogPTH水平：CKD3期组、CKD4期组、CKD5ND期组和CKD5HD期组BALP水平均高于对照组(P均<0.05)。CKD5ND期组Ca明显低于其他各组(P均<0.05)，CKD5ND期组和CKD5HD期组P明显高于对照组、CKD3期组和CKD4期组，差异均具有统计学意义(P均<0.05)。CKD5HD组logPTH水平明显高于对照组、CKD3期组、CKD4期组和CKD5ND组，差异具有统计学意义(P均<0.05)。详见表1。

表1 各组各项指标情况Table 1 The status of indexes between groups

2.2 BMD与各指标间的Pearson相关分析

结果显示，髋关节BMD与ALB呈正相关(P<0.05)，与年龄、SCr、P、LogPTH、BALP呈负相关(P<0.05)，与BMI、Hb和Ca无相关性(P均>0.05)。腰椎BMD与各项指标之间均无相关性(P均>0.05)。详见表2。

表2 BMD与各指标的Pearson相关分析

2.3 BMD的影响因素分析

分别以腰椎BMD和髋关节BMD为因变量，以年龄、BMI、SCr、Hb、ALB、Ca、P、LogPTH和BALP为自变量进行多元线性回归分析。结果显示，年龄、BMI和PTH是影响髋关节BMD的危险因素；PTH是影响腰椎BMD的危险因素。详见表3。

表3 BMD影响因素的多元线性回归分析

3 讨论

CKD是慢性进展性疾病，终末期肾脏病患者的肾脏功能会完全丧失，肾脏替代治疗是目前唯一可以延长患者寿命的方法。CKD-MBD是CKD患者的早期常见并发症，不仅影响患者的生活质量，而且导致死亡率的增加。因此，早期评估和管理CKD-MBD非常重要。

3.1 BMD在评估CKD-MBD中的价值

CKD-MBD中的ROD是一种复杂的骨骼疾病。骨活检是诊断ROD的金标准，但由于其为侵入性方法，且需要高昂的检测费用等，限制了其作为日常临床工具的实用性，目前临床上常使用非侵入性方法来评估CKD患者的骨质量。ROD患者可表现为BMD下降，最终可发生骨折事件。DXA是目前临床检测BMD以评估骨质量有效且常用的工具。据报道，CKD患者的骨折发生率是非CKD患者的2～100倍[5]。重要的是，CKD患者骨折后的死亡率较非CKD患者高出3倍[3]。有研究[6]显示，CKD患者肾功能下降与髋关节BMD下降存在直接相关性。也有研究[7]发现，透析前和透析患者的低BMD与骨折的高风险有关。本研究发现，与腰椎BMD相比，CKD患者髋关节BMD与肾功能关系更为密切，提示髋关节BMD为早期骨代谢紊乱的敏感指标。这可能与髋关节为主要的承重关节，其骨皮质含量明显高于腰椎，而CKD患者的骨骼变化主要影响骨皮质，对骨小梁影响较小有关。因此本研究中各组间腰椎BMD无显著差异，而髋关节BMD存在显著差异。本研究发现，SCr水平与BMD呈负相关，随着CKD进展，髋关节BMD不断降低，多元线性回归分析结果提示肾功能减退是髋关节BMD降低的危险因素，这一结果与Bezerra等[8]研究结果一致。因此，建议临床需重视CKD3～5D期患者检测BMD来预测骨折风险，以早期进行干预。

3.2 CKD患者BMD与骨代谢生化指标的相关性

3.2.1钙、磷:钙能刺激成骨细胞形成，抑制破骨细胞生成。磷能直接刺激破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞分化。一项针对肾移植后合并低钙血症的患者行甲状旁腺切除术后随访的研究[9]发现，随着血钙恢复到正常水平，患者股骨颈BMD显著升高。另外一项研究[10]发现给予CKD大鼠高磷饮食可导致BMD下降。这提示BMD与钙、磷水平具有相关性。本研究发现，随着CKD患者血磷水平的升高，髋关节BMD下降，而血钙水平与BMD无明显相关性，这可能与目前临床上CKD患者会定期检测钙磷水平，而患者常服用含钙的磷结合剂，从而导致血钙水平趋于正常有关。

3.2.2PTH:PTH仍然是目前临床评估ROD最常用的生物标志物。在一项针对CKD患者的研究[11]中，高PTH水平与低骨皮质和骨小梁BMD相关。但应该注意的是，高和低水平血清PTH都与高骨折风险具有相关性[12]。有研究[13]是对CKD5D期患者髋部骨折危险因素的研究发现，低PTH水平是髋关节骨折高风险的独立危险因素。本研究结果显示，CKD患者髋关节BMD与PTH具有相关性，随着PTH升高，髋关节BMD下降，且高PTH水平是髋关节BMD降低的危险因素，与上述研究结果相对一致。

3.2.3BALP:BALP是骨形成的生物标志物。当CKD患者体内血清钙水平降低时，刺激甲状旁腺分泌PTH，血清PTH浓度升高，促进肾脏合成维生素D，它可激活静止的成骨细胞，从而合成BALP释放至血液中。BALP与CKD患者骨折的发生密切相关。一项针对HD患者的研究[14]发现，BALP水平升高与骨皮质BMD下降相关。本研究发现，CKD患者髋关节BMD与血清BALP水平呈负相关，随着BALP水平的升高，CKD患者髋关节BMD下降，提示血清BALP水平在预测CKD患者骨折风险方面具有一定的价值。

以上数据表明，CKD患者BMD与P、PTH和BALP等骨代谢生化指标具有相关性，尽管这些生化指标在改善患者骨折等相关结局的效用尚未得到证实，但可以利用这些指标在一定程度上代替骨活检来制定相应的治疗方案。

4 结论

综上所述，与腰椎BMD相比，髋关节BMD是CKD患者早期骨代谢异常的敏感指标。随着CKD进展，髋关节BMD逐渐降低，髋关节BMD与P、PTH和BALP呈负相关，PTH水平是影响髋关节BMD的危险因素。早期联合检测髋关节BMD和骨代谢生化指标对早期评估和管理CKD-MBD具有重要的价值。

5 局限性和前景

本研究纳入的样本量共143例，仍旧偏少，且未将研究对象近期使用的所有药物纳入影响因素分析，可能会造成部分数据偏倚。在接下来的研究中，将进一步扩大样本量，将药物纳入影响因素分析，并对评估CKD-MBD的其他检测方法和指标进行进一步的探讨。