中药调节免疫治疗白癜风研究进展

王 进，陈 涛，2

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.成都市第二人民医院，四川 成都 610000)

白癜风是一种常见的后天性色素脱失性皮肤病，由于酪氨酸不能被氧化成二羟基苯丙氨酸，从而使表皮真皮交界处黑色素细胞功能紊乱、减退或丧失，从而导致局限性或泛发性色素脱失为特征的皮肤病，中医也将其归于“白处”、“白驳风”、“白癜”等范畴。据流行病学统计数据显示，白癜风全球患病率为0.2%～1.8%，中国人群中为0.1%～2%，无明显性别人群，可发病于任何年龄，最常见于儿童和青年。白癜风发病机制迄今未阐明，国内外研究表明可能与遗传、自身免疫、黑素细胞凋亡、神经体液、氧化应激等有关。由于病因不明，现代医学对于白癜风的治疗面临诸多挑战。中医药治疗白癜风在我国具有深厚地历史渊源，通过辩证论治，疗效确切，同时也积累了丰富的经验，现将近年来中药复方治疗白癜风研究进展概述如下。

1 中药对白癜风体液免疫调节作用

1.1 自身抗体大量国内外研究发现在白癜风患者血清中存在有抗黑色素细胞抗体，这种抗体在大约90%以上的重度患者和50%的轻度患者血清中可以检测出，而健康人群中难以检测出，表明白癜风患者存在体液免疫异常[1]。虽然目前对于抗黑色素细胞抗体在白癜风发病机制中的作用尚未明确，但现有的研究已证实白癜风患者血清中IgG、IgA和IgM等抗体与白癜风疾病活动性和程度密切相关[2]。

张瑾等[3]研究复方中药祛白颗粒联合复方倍他米松、他克莫司治疗快速进展期白癜风疗效与抗酪氨酸酶抗体(TYR IgG)和抗酪氨酸酶相关蛋白-1抗体(TRP-1 IgG)水平的关系，发现治疗后TYR IgG和TRP-1 IgG水平显著低于治疗前水平，表明白癜风与自身免疫密切相关，同时也发现治疗效果与这两种抗体滴度水平呈正相关。此外，胡彩霞等[4]研究白蚀丸联合中波高能紫外线照射对白癜风模型豚鼠自身抗体水平的影响时，发现白蚀丸联合中波高能紫外线照射组豚鼠血清IgG、IgM水平明细降低，从而推测白蚀丸联合中波高能紫外线照射可下调血清IgG、IgM水平，改善白癜风对黑素细胞的破坏作用。

1.2 自身抗原自身抗原包括黑素细胞及非色素细胞的胞浆和包膜抗原，主要有酪氨酸酶抗原(TYR)、酪氨酸羟化酶(TH)、酪氨酸相关蛋白(TRP)、黑素细胞转录因子SOX10、人黑素浓集素受体-1(MCHR-1)等。韦刚等[5]在探究滋补肝肾方治疗白癜风现代作用机理时，发现滋补肝肾方含药血清可促进小鼠黑素瘤细胞TRP-1 mRNA、TYR mRNA和TYR蛋白的表达，表明该方可能通过影响黑素细胞胞浆抗原发挥抗白癜风作用。

2 中药对白癜风相关免疫细胞调节作用

2.1 T细胞免疫多数研究显示白癜风患者皮损区出现浸润性T细胞，且发现这些浸润性T细胞主要由CD8+、CD4+T细胞组成，这表明T细胞免疫在白癜风的发病过程中起着重要的作用[6]。CD8+T细胞已被证实具有抗黑素细胞的细胞毒性，有研究者观察CD8+T细胞在脱色素过程中的作用时，发现CD8+T细胞可以浸润到自体正常皮肤移植块清除黑色素细胞，同时发现黑色素细胞的凋亡伴随着上基部角质化细胞的凋亡[7]；此外，有研究也发现CD4+T细胞反应异常与自身免疫性白癜风有密切相关性。但由于各种研究入选白癜风患者类型、活动性及严重程度存在差异，以致外周血T淋巴细胞的亚群和计数结果不尽相同。

祝逸平等[8]通过体内外实验探究丹参对CD8+T细胞增殖的影响及对白癜风小鼠的治疗作用时，发现丹参对CD8+T细胞增殖存在明显的抑制作用，最高抑制率可达82.05%，体内实验丹参治疗组小鼠脱色区域CD8+T细胞浸润显著减少，从而表明丹参可能通过抑制CD8+T细胞增殖，减少黑素细胞破坏和角质形成细胞凋亡，发挥抗白癜风作用。孙广美等[9]以进展期非节段型白癜风患者为研究对象，探讨黄芹素对白癜风患者外周血表达皮肤淋巴细胞相关抗原的CD8+T细胞(CLA+CD8+T)增殖的影响，则发现黄芹素可抑制进展期非节段型白癜风患者CLA+CD8+T细胞增殖，且使细胞周期停滞在G0/G1期。

某些中药复方制剂对白癜风患者外周血T细胞亚群也存在着调节作用。有学者自拟消白汤对肝肾不足型白癜风患者外周血T细胞亚群的影响，发现消白汤治疗后比治疗前CD3+T细胞数量、CD4+T细胞数量、CD4+/CD8+比值明显升高，CD8+T细胞数量则显著降低，提示中药消白汤治疗肝肾不足型白癜风可能是调节了机体细胞免疫[10]。此外，中药芪白颗粒和另一中药复方制剂也被发现不仅可以改善白癜风患者外周血T细胞亚群水平，还可调节趋化因子配体10(CXCL10)及其受体3(CXCR3)的表达，改善机体细胞免疫调节作用[11]。

中药复方联合光疗在临床上应用广泛，疗效明确。近年来研究发现中药复方联合光疗可以调控白癜风患者细胞免疫。胡彩霞等[12]选取57例白癜风患者给予补骨脂汤联合中波高能紫外线照射治疗，治疗有效率高达91.23%，显著高于西医常规治疗对照组77.19%。且发现与治疗前相比，治疗后患者外周血CD3+T细胞水平、CD4+T细胞水平、CD4+/CD8+比值明显升高，CD8+T细胞水平显著降低，表明补骨脂汤联合中波高能紫外线照射治疗可以缓解细胞免疫功能紊乱状态。

2.2 调节性T细胞(Treg)Treg是维持免疫稳态的关键调控者之一，在防止黑素细胞自身免疫反应中起着重要作用。多项临床研究也发现早期或进展期白癜风患者无论是外周血还是皮损周边Treg细胞数量均明显低于正常健康人群。目前，已证实CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Treg细胞)具有明显的负性免疫调节作用[13]。

顾明生等[14]探究退白颗粒联合窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗白癜风临床疗效与CD4+CD25+Treg细胞水平的关系时，发现寻常型白癜风患者外周血CD4+CD25+Treg细胞水平显著低于健康对照组；与治疗前相比，治疗后寻常型进展期患者CD4+CD25+Treg细胞水平明显上调，稳定期患者也有上调，但无统计学差异。表明退白颗粒联合NB-UVB主要通过调节免疫纠正存在异常的细胞免疫达到治疗作用，另外对寻常型进展期患者的疗效更为显著。赵莲英等[15]研究他克莫司联合中药热敷及激光照射治疗白癜风作用机制，发现该联合方案可提高白癜风患者CD4+CD25+Treg细胞和CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞水平，说明该联合方案可能通过调控调节性T细胞改善机体细胞免疫。

2.3 辅助性T细胞17(Th17)Th17是近年来发现的一种T细胞新亚群，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的作用。研究发现在白癜风患者的皮损区或外周血中Th17细胞数量明显高于正常健康人群[16]。朱丽丽等[17]采用补肾驱白汤联合308 nm准分子激光治疗稳定期白癜风，发现与健康人群组相比，稳定期白癜风患者外周血Th17细胞水平显著升高，联合方案治疗后外周血中Th17 细胞水平较治疗前显著下降，而308 nm准分子激光对照组治疗前后无变化。表明该联合方案可能通过降低患者外周血Th17细胞水平，恢复机体免疫功能平衡，发挥抗白癜风疗效。

3 中药对白癜风细胞因子的调节作用

细胞因子是一类由免疫细胞和非免疫细胞经刺激而合成和分泌的具有广泛生物活性的小分子蛋白质，调节细胞生长、分化，参与免疫应答与调控。目前已发现多种细胞因子与白癜风的发生和进展相关，其中白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)与白癜风关系最为密切。

3.1 IL多种IL参与了白癜风的发病。如IL-6是人角质形成细胞增殖和色素生成的重要旁分泌抑制因子，可以诱导细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达，促进白细胞与黑色素细胞相互作用[18]。IL-17是多一种前炎症细胞因子，主要由Th17细胞产生。

房欣[19]探究白斑Ⅰ号颗粒对进展期白癜风患者外周血IL-17和IL-23水平的影响，研究发现白癜风患者外周血IL-17和IL-23水平明显高于健康人群，且进展期人群高于稳定期人群。与治疗前相比，经白斑Ⅰ号颗粒治疗后进展期白癜风患者外周血IL-17和IL-23水平显著降低。提示白斑Ⅰ号颗粒可能通过降低IL-17和IL-23水平，影响IL-17/IL-23轴来发挥对白癜风的免疫调控作用。刘桂华[20]探讨白驳2号治疗白癜风作用机制，发现白癜风患者血清IL-4、IL-17水平显著高于正常对照组，白驳2号治疗后血清IL-4、IL-17水平较治疗前明显降低，推测该方可能通过抑制IL-4与IL-17发挥作用。张翠[21]观察了苦参素胶囊联合窄谱中波紫外线对白癜风患者血清IL-6、IL-8及IL-17水平的影响，将80例白癜风患者随机分为治疗组和对照组，两组均给予窄谱中波紫外线治疗，治疗组同时给予苦参素胶囊治疗。与治疗前相比，两组治疗后血清IL-6、IL-8及IL-17水平明显降低，且治疗组均显著低于对照组，表明该联合方案可以有效降低白癜风患者血清炎性细胞因子。

3.2 TNFTNF-α作为旁分泌的细胞因子，在白癜风的发生发展过程中发挥着重要作用，且在临床上有采用抗TNF-α抗体治疗白癜风，并取得良好的临床疗效。

姜丽莎等[22]探究17味中药对豚鼠皮肤TNF-α、IL-10的影响，发现其中甘草、当归、女贞子、枸杞、红花、益母草、黑芝麻、首乌、栀子可下调豚鼠皮肤TNF-α水平，提示这几味中药有促使黑素细胞增殖，提高黑素细胞活力的潜能。复方红花酊是由红花、栀子两味中药组成，有研究探讨其对TNF-α、IL-10的影响及促进黑色素形成作用，发现高、中剂量的复方红花酊显著下调白癜风豚鼠TNF-α水平，上调IL-10水平，显著增加黑色素含量。相关性分析结果显示TNF-α水平与黑色素含量呈显著负相关；IL-10水平与黑色素含量呈显著正相关。综合结果表明复方红花酊通过调节TNF-α、IL-10的表达水平可影响黑色素的生成等[23]。

3.3 IFN近年来，IFN-γ已被认定为参与白癜风发病机制的“特征性细胞因子谱”之一，IFN-γ不仅可以通过增加ICAM-1的表达提高T细胞归巢能力，还可通过刺激抗原提呈细胞表达MHCⅡ类分子促进CD4+T细胞的活化、促进Th1分化。此外，IFN-γ可诱导黑色素细胞产生CXCL10，募集表达其受体CXCR3的CD8+T细胞迁移至白癜风皮损局部，且有研究认为IFN-γ-CXCL10-CXCR3是白癜风免疫治疗的新靶点[24]。

有学者通过体外细胞实验发现中药复方(人参、五味子、山楂等)CKMB提取物可以抑制脂多糖诱导T淋巴细胞SUP-T1细胞和B淋巴细胞RAMOS细胞IFN-γ的表达，认为该复方可通过调节不同类型淋巴细胞内信号通路和细胞因子的产生发挥免疫调节作用等[25]。严霞等[26]探讨中药退白颗粒联合窄谱中波紫外线对寻常型白癜风患者血清Th1 /Th2细胞相关细胞因子表达水平的影响，发现进展期和稳定期患者血清IFN-γ水平明显高于健康对照组，且进展期高于稳定期，经过治疗后患者血清IFN-γ水平明显降低。

4 中药对白癜风体液免疫和细胞免疫共同调节作用

有学者研究采用动物实验观察中药白癜丸对小鼠免疫功能的影响，发现白癜丸明显增加免疫抑制小鼠免疫器官胸腺重量，显著提高免疫抑制小鼠ANAE阳性细胞水平，且可明显提高小鼠溶血素含量。提示白癜丸通过调节细胞免疫和体液免疫，稳定机体免疫功能，从而改善白癜风治疗效果[27]。肖茜等[28]则采用病例对照研究方法探究黑素再生中药对人体免疫的影响，结果发现黑素再生中药治疗后IgA和IgG水平显著性改善，T 淋巴细胞总数的检测与淋巴细胞转化率结果在治疗后升高，但无显著性差异，表明该复方中药可以降低体液免疫及增强细胞免疫功能。罗光浦等[29]观察了桂枝汤加味治疗对气血不和型儿童白癜风细胞免疫和体液免疫的调节作用，发现治疗后IgA和IgG水平明显上调，CD3+T细胞、CD4+T细胞水平及CD4+/CD8+比值均较治疗前显著升高，CD8+T细胞水平下调。表明桂枝汤加味能够调节体液免疫和细胞免疫，改善气血不和型白癜风儿童患者免疫平衡，促进白斑复色。

综上所述，越来越多的研究表明白癜风是一种自身免疫性疾病，主要与机体体液免疫和细胞免疫功能紊乱有关。在体液免疫方面，自身免疫性抗体的水平与白癜风的皮损程度和疾病进展相关，酪氨酸酶抗原、酪氨酸羟化酶等黑色素细胞胞浆抗原或其他胞膜抗原多以被证实为白癜风自身免疫抗原；在细胞免疫方面，CD4+、CD8+等T细胞亚群间失衡，导致免疫系统功能紊乱，将会介导细胞免疫的发生，CD4+CD25+Treg细胞则在白癜风发生的过程中起免疫抑制性调节，此外，还有IL、TNF-α、IFN-γ等多种细胞因子参与白癜风的发生。临床研究和动物、细胞实验表明部分确有疗效的单味中药、中药复方或中药制剂对白癜风患者免疫系统具有良性调节作用，可对白癜风免疫应答的多个环节进行调控。目前，中药调控免疫治疗白癜风潜在作用机制不甚清楚，较多停留在验证是否有免疫球蛋白水平变化、T细胞亚群改变或调节细胞因子等层面。因此，仍需深入探究作用机理和信号传导通路，为中药或中药制剂的临床治疗应用和推广提供证据支持。