妊娠期急性脂肪肝的研究进展

邓焕丽

（广西梧州市人民医院，广西 梧州）

0 引言

妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy, AFLP）为急性发病，病变变化很快，对母儿健康安全具有非常大的威胁，特发于妊娠晚期，肝脏脂肪变性为其主要临床特征[1，2]。对于此类患者，应当及早终止妊娠，并给予支持治疗，从而使母儿预后得到改善，降低死亡率。当前，有较多的关于AFLP病因、病理、诊断和治疗方面的研究，本文对此阐述如下。

1 AFLP 的病因

这是发生在妊娠晚期的非常严重的并发症，据研究统计，其有1/7000-1/16000 次妊娠的发病率，且尚未完全明确发病原因。

1.1 AFLP 与线粒体脂肪酸氧化障碍

饥饿时或是发生应激反应时，人体对能量有需求，而这种需求主要靠线粒体脂肪酸氧化得到满足，而对于妊娠期女性来说，胎盘新陈代谢，其主要原料也是脂肪酸，并且其能量的获得主要是靠脂肪酸代谢[3]。国外有研究发现，有很多特殊酶类参与脂肪酸的氧化过程，如长链3-酮酰辅酶A 脱氢酶、长链3-羟酰基辅酶A 脱氢酶等，而参与脂肪酸氧化过程的酶类存在缺陷，则会使肝脏出现小脂滴脂肪变性。Wilckn等在1993 年报道了有AFLP 或HELLP 综合征的6 名孕妇的胎儿的A 脱氢酶存在缺陷。该研究提示如果胎儿有A 脱氢酶缺陷情况，则母亲患有AFLP 的风险更高。

胎盘形成和胎儿发育的整个过程中，脂肪酸都扮演着重要角色。国外一些研究显示，在人类发育的早期，脂肪酸起到的作用非常重要，并且人胎盘中FA O 酶活性很高。近几年开展的一些基础性研究显示人类胎盘对脂肪酸氧化过程中的6 种类键酶有表达，这些酶也存在于未加工的胎盘萃取物中[4]。孕周不断增大后，脂肪酸氧化酶的活性随之降低，孕晚期需要获取更多的能量，而A 脱氢酶缺陷导致胎儿、胎盘组织对脂肪酸不能有效氧化利用，脂肪酸氧化期间导致中间代谢产物长链酰基辅酶A 发生堆积情况，可损伤肝细胞。

1.2 AFLP 与高雌激素水平

妊娠期雌激素水平升高，从而对脂肪酸氧化作用产生相应的影响。将孕鼠作为实验动物，发现线粒体内脂肪酸氧化作用降低，造成了微血管脂肪变性[5]。因为AFLP 是妊娠晚期的特有疾病，要想有治愈的可能，必须要先终止妊娠，分析原因，可能是由于妊娠导致激素分泌变化，发生脂肪酸代谢障碍，使得有利脂肪酸在肝细胞、脑、肾脏等脏器堆积过多，从而损害器官功能[6]，因此高雌激素水平状态下，肝细胞线粒体功能可能会由此出现障碍，同时在其他一些因素的作用下，导致孕妇发生AFLP。

1.3 AFLP 与妊娠期高血压

HELLP 综合征与AFLP 的病因、临床表现、临床治疗等多方面存在相似之处。有学者认为，产前子痫、HELLP 综合征和AFLP 这几种疾病从轻到重，为有导致患者死亡可能的多系统功能障碍的谱系改变。吴建莲[7]研究认为该疾病的发生与子痫前期微血管痉挛对肝脏供血产生不良影响，进而阻碍脂肪代谢，使得肝脏有过多脂肪沉积有关。

1.4 AFLP 与其他因素

药物、毒物或病毒能够导致肝脏发生脂肪样变性，妊娠期给患者使用四环素，会使微粒体功能受损，影响蛋白质合成，增加脂肪肝风险。

2 AFLP 的病理改变

肝内存在大量（10%-20%）脂肪。电镜下，肝细胞胞质内、光面内质网、高尔基体、溶酶体、粗面内质网内可以见到脂肪微滴。光面内质网增生，脂蛋白、肝糖原会显著减少。线粒体增大、变形、含层状结晶包涵体。但脂肪分布、线粒体改变的差别较大。在病情恶化的状态下，患者的肾、胰、脑组织也可能会发生微囊样脂肪变性。

3 分析AFLP 的临床表现与诊断依据

AFLP 的发生时间主要集中于妊娠晚期，其中年轻的初产妇发病率更高，经产妇也可发生。该病发病较急，多数患者（80%左右）会突然出现恶心、呕吐、上腹痛、厌油腻等消化系统症状，且症状持续存在。患者多会在7d 后发生黄疸并快速加重，皮肤和巩膜有黄染表现，尿黄。这说明该疾病起病突然且进展迅速，病情严重，可使多系统、器官功能发生障碍，具有较高的死亡风险。报道显示，发生轻度黄疸的患者占比为56.5%，中度黄疸和重度患者占比分别为26.1%、17.4%，患者会发生肝肾功能衰竭，也可能发生弥散性血管内凝血（disseminated interavascular coagulation, DIC），最终造成多器官衰竭的严重后果。

本病诊断依据：（1）妊娠晚期在无明显诱因的情况下突然发生恶心、呕吐、上腹痛、浑身无力等表现；（2）妊娠晚期发生肝功损害，可以排除其他疾病；（3）妊娠晚期皮肤黄染；（4）有妊娠高血压的患者妊娠晚期伴低血糖、凝血功能障碍等。（5）血小板减少，凝血酶原时间延长，抗凝血酶Ⅱ降低。（6）急性胆汁败血症、无尿、少尿等情况致使患者发生肾衰竭，尿胆红素阴性，肝功指标，如尿酸、血肌酐、尿素氮等升高。（7）低血糖症状严重且持续存在，这是AFLP 最显著的特征之一，可降到正常血糖水平值的1/3-1/2[8]。（8）B 超显示肝脏存在强弱不一的雪花状弥漫性密度增高区，CT 检查显示肝实质密度发生下降，且改变程度均匀。（9）肝穿刺活检。将苏丹红作为活检标本染色试剂进行脂肪染色，以更好地进行微囊泡脂肪滴的识别。这是AFLP 诊断的金标准，但就目前疾病诊断情况来看，结合临床表现、实验室检查结果，能够及早诊断，从而更好地指导治疗。

4 AFLP 的鉴别诊断

4.1 HELLP 综合症

该疾病为妊高症的严重并发症，临床特征主要有血小板减少、溶血性贫血、肝酶升高等，临床症状与妊高症有较多相同之处，在结束妊娠后会快速好转。多数HELLP 综合征患者无低血糖症，这是鉴别AFLP 与HELLP 综合症的一个重要指标。

4.2 急性重症肝炎

AFLP 病情变化快，会在短期内发生较大进展，导致多脏器功能衰竭，临床表现、肝功能试验与急性重症肝炎具有较高的相似性。但在血清学检查结果方面进行对比，发现急性重症肝炎患者血清转氨酶明显升高，尿三胆阳性，血尿酸、白细胞水平正常，很少有低血糖表现，器官衰竭现象较晚出现，进行影像学检查，肝脏缩小为常见的一种表现，肝炎病毒血清学检测呈阳性，肝组织病理学检查提示出现肝细胞广泛坏死，但是对于急性脂肪变则缺少相应的证据支持。

4.3 妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠晚期发生，也有少数患者的该病症出现在妊娠25 周之前，主要表现为瘙痒、黄疸，先痒后黄，相比于黄疸症状，瘙痒症状更重，症状在结束妊娠后数日自行消失，胆酸水平显著升高，转氨酶、胆红素可升高或是处于正常水平，血清病毒学检查抗原和抗体均阴性，没有凝血功能障碍、精神障碍、多脏器损伤等，进行肝活检以胆汁淤积为主要表现。

5 AFLP 的治疗

AFLP 预后不良，具有较高的病死率。近年来对该疾病的早期诊断以及治疗有了一定进展，通过及时终止妊娠能够有效改善孕产妇和围生儿的预后，只有及时终止妊娠，才能够有治愈的可能。另外该疾病在妊娠晚期发生，极大影响胎儿和孕妇健康安全。若无法鉴别AFLP、急性重型肝炎，及早终止妊娠能够改善AFLP 预后，也不会加重急性重型肝炎病情。

5.1 终止妊娠

目前对于终止妊娠方式没有统一说法，通常选择剖宫产。手术时麻醉方法为局部麻醉或是硬膜外麻醉，尽量避免全麻，以防使肝损害情况加重[9]。另外，凝血功能障碍情况在此类疾病患者中比较常见，剖宫产应取下腹部纵切口，若产后出血不好控制，则给予子宫切除术。

5.2 对症支持治疗

卧床休息，饮食结构应为碳水化合物含量高、脂肪和蛋白含量低，并且保证足够热量。给患者静滴葡萄糖以纠正低血糖，另外纠正酸碱紊乱和水电解质紊乱情况。对凝血功能障碍患者及时输血制品扩充血容量，对DIC 的发展进行控制，通过给予维生素C、复合氨基酸、高糖类、辅酶A、三磷酸腺苷等，进行保肝治疗；短期使用肾上腺皮质激素，目的是对肾小管上皮进行保护。抗生素应选择罗航、头孢曲松等对肝功能影响小的药物，对肾衰竭、利尿无效的患者实施血浆置换或血液透析。

5.3 人工肝治疗

人工肝是将人白蛋白作为分子吸附剂，通过吸附透析再循环进行高通透量的透析系统，选择性清除蛋白结合终末代谢产物[10]。人工肝治疗可以将患者体内不同大小分子的毒性物质快速清除，使患者机体内维持酸碱平衡、水电解质平衡，营造一个稳定的机体内环境，给肝功能恢复争取更多时间。尽早采取人工肝支持治疗能够防止重症AFLP 患者的病情进展[11]。

5.4 肝移植

AFLP 患者如果能够及早做出诊断并接受治疗，通常可以将肝损伤情况逆转，促进肝功能恢复，因此早期尽量不考虑肝移植。肝移植主要适用于积极治疗后病情继续恶化、发生不可逆性肝损害的患者。

早期诊断，迅速分娩以及转入ICU 支持治疗为治疗AFLP 患者的有效方案；对患者的肝功能应当采取有效措施进行纠正，促进功能恢复，同时加强对并发症的有效治疗，若患者发生比较严重的肝肾衰竭情况，可以进行血液透析、血浆置换等治疗；加强孕期教育，以便孕妇能及时发现异常并尽早就诊、尽早治疗[12]。随着对AFLP 的认识增加，母儿死亡率显著降低。